Arv og kræft

I dette nummer af Ugeskriftet bringes der nogle artikler om udvalgte, aktuelle emner om arv og kræft. Artiklerne kan læses hver for sig, men læses de samlet, træder der en rød tråd frem gennem de seneste års forskning i dette vanskelige emne. Hvad er det nye? Vel først og fremmest at så mange kræftformer faktisk er arvelige. Eller sagt på en anden måde: at mange - måske alle - kræftformer kræver en familiær disposition, dvs. et genetisk grundlag, for at blive manifest. Som man kan læse i de følgende artikler, kommer flere og flere kræftformer på listen over arvelige sygdomme. Senest eksempelvis de lymfoproliferative sygdomme, hvor det nu er gældende, at en nær slægtning med kronisk lymfatisk leukæmi er en markant risikofaktor for kommende lymfoproliferativ sygdom hos ellers raske familemedlemmer.

Det nye er også, at forståelsesgrundlaget er centreret om polygenmodellen [1-3], der er andet og mere end den gamle floskel om, at »cancer er multifaktoriel og polygen«. Højpenetransdispositionsgener, bl.a. BRCA1 - og BRCA2 -gener ved mammacancer som nævnt i flere af artiklerne, kan kun forklare omkring 20% af den omtrent dobbelte forekomst hos førstegenerationsefterkommere [3]. Højpenetransgener er også påvist ved melanomer og colon-, ovarie-, og testiscancer, hvor lignenede deficit gør sig gældende. Polygenmodellen siger, at den individuelle personlige risiko for cancer er betinget af byrden af både højpenetransgener og mange synergistiske eller additive lavpenetransgener fra multiple allele loci, der hver især kun har en lille genotypisk risiko, og det er nyt i denne sammenhæng [2, 3]. Polygenmodellen bygger på den efterhånden gamle antagelse af, at cancer principielt og i alle dens former er forårsaget af en initial mutation i en cellerække (germline -mutation), hvoraf der opstår en autonom monoklon med et fra cellerækken forandret vækst- og spredningsmønster. Videre, at der i tumorudviklingen som regel - hvis ikke altid - opstår genetisk instabilitet som følge af somatiske mutationer i initialmonoklonen med fremkomst af flere nye, sekundære, autonome monokloner, hvoraf nogle går til grunde i tumor, mens andre bidrager til tumors vækst- og spedningsprofil. Visse typer af kemoterapi og anden mutagen miljøpåvirkning kan som bekendt yderligere forøge diversiteten af genetisk instabilitet og transformation af tumor. Vi må vænne os til tanken om, at den initiale genetiske begivenhed, primær mutationen, kan være opblandet eller uddød i multistep -udviklingen af tumor, og at den ikke nødvendigvis er identisk med de cytogenetiske og molekylærbiologiske kriterier, som bruges i almindelig diagnostisk arbejde med tumorer. Ved arvelig cancer er den initiale germline -mutation langtfra påviselig i alle somatiske celler, og i selve tumoren kan den som sagt være helt forsvundet [1, 2].

Hvad skal vi så specielt fokusere på, når vi i fugleperspektiv svæver over polygenlandskabet og vil vurdere cancerepidemiologiske og genealogiske data? Ja, for det første er der, som det er beskrevet i de følgende artikler, meget, vi endnu ikke ved, »hvide pletter på landkortet«, og for det andet er der, som det også beskrives, helt nye pejlemærker: Mange af molekylærprocesserne i og efter germline -mutationen er styret epigenetisk (uden for generne) ved processer som bl.a. DNA-metylering, ustabile trinukleotid-repeats og mikro-RNA. Det giver gode muligheder for at forklare en trinvis diversitet i DNA- og RNA-funktionerne i relation til tumorudvikling, bl.a. i relation til den prædilektion på køn og alder, som næsten alle kræftformer har. Desuden betyder det, at mendelsk nedarvning af cancer ikke nødvendigvis er en forudsætning for spredningen af cancer [4]. Denne kætteriske tanke støttes på flere måder. Forekomsten af anticipation ved eksempelvis nedarvning af lymfoproliferative sygdomme kan ikke forklares ved mendelsk nedarvning, og revurdering af de traditionelle recessive og dominante cancermodeller med varierende penetrans rejser uløste spørgsmål om bias og type 1-fejl versus virkeligheden [5]. Det er spændende læsning, læs selv.

Korrespondance: Viggo Jønsson , Hæmatologisk Afdeling, Aker Universitetssygehus, Oslo Universitet, N-0514 Oslo. E-mail: viggo.jonsson@medisin.uio.no

Interessekonflikter: Ingen angivet