Skip to main content

Crohns og colitis – før og efter Remicade

Indtil for 20 år siden var der ikke gode udsigter for patienter med inflammatorisk tarmsygdom.

Overlæge Jens Frederik Dahlerup. (Privat foto)
Overlæge Jens Frederik Dahlerup. (Privat foto)

Klaus Larsen, kll@dadl.dk

16. okt. 2017
6 min.

Der var ikke så meget at stille op med inflammatorisk tarmsygdom – morbus Crohn og colitis ulcerosa – da Jens Frederik Dahlerup blev kandidat i 1978.

Man havde opgivet at bruge diæt. »Man kunne bruge 5-ASA-præparater, Salazopyrin og Mesalazin. Og var sygdommen akut, kunne man med godt resultat bringe sygdommen til ro med binyrebarkhormon – prednisolon – i høje doser«, forklarer Jens Frederik Dahlerup, dr.med. og specialeansvarlig overlæge i medicinsk gastroenterologi på Aarhus Universitetshospital.

Prednisolonbehandlingen førte som regel til remission og hurtig bedring, men på grund af de kraftige bivirkninger skulle patienterne helst trappes hurtigt ud af behandlingen – som så kunne gentages, når sygdommen igen blussede op.

En del patienter fik mere eller mindre invaliderende fisteldannelser, og mange måtte gennemgå store kirurgiske indgreb med hel eller delvis fjernelse af tyktarmen, og i mange tilfælde anlæggelse af stomi.

 

Dårlig prognose

Når en akut opblussen var slået ned med prednisolon, kunne man i nogen grad holde colitis i ro med 5-ASA. Men for Crohns sygdom viste undersøgelser snart, at 5-ASA ikke var bedre end placebo til at forebygge recidiv.

I løbet af 1990’erne kom Imurel og senere Methotrexat mere og mere i brug som immunsuppressiv behandling. Det var, sammen med 5-ASA og prednisolon, hvad man havde i arsenalet.

»Hvor jeg arbejdede – og arbejder – var en tredjedel af alle patienterne med Crohns sygdom i Imurelbehandling«, siger Jens Frederik Dahlerup.

»Og hvis man seponerede behandlingen efter tre-fire år, blussede sygdommen i mange tilfælde op igen. Behandlingen kunne hos nogle holde sygdommen i ro. Men nogle oplevede bivirkninger, bl.a. i form af kvalme, hudkløe og soleksem«.

Så man på Crohns sygdom, fik op mod 40-50 pct. behov for binyrebarkhormonbehandling inden for et år efter, at diagnosen var stillet. Og inden for de første ti år var 40-60 pct. blevet opereret.

For Colitis ulcerosa var behandlingsudsigterne, at ca. 10 pct. i løbet af ti år ville have fået fjernet deres tyktarm. Og hvis hele tyktarmen var påvirket af colitis ulcerosa på diagnosetidspunktet, var hver femte opereret inden for to år.

»Begge sygdomme havde en ret alvorlig prognose«, fastslår Jens Frederik Dahlerup med henvisning til to langvarige danske undersøgelser. Op mod halvdelen af patienterne med Crohns sygdom måtte behandles med binyrebarkhormon inden for et år efter, at diagnosen var stillet. Og inden for de første ti år var 60 pct. blevet opereret.

 

Usikkerhed om årsag

Der var uklarhed om sygdommens årsager. Man var klar over, at den havde forbindelse med en defekt ved immunapparatet, inappropriat respons, på forskellige antigener. Men blev den uhensigtsmæssige immunreaktion udløst af en bakterie? Og hvilken?

»Men havde det holdt stik, havde man nok kunnet udrydde den ved langvarig behandling med antibiotika«.

»I dag hælder man mere til, at sygdommene skyldes en genetisk komponent, kombineret med et immunapparat, der reagerer uhensigtsmæssigt på almindeligt forekommende antigener«, siger Jens Frederik Dahlerup.

Crohn og colitis har altid været hyllet i en vis mystik. For eksempel har der længe været spekuleret over, hvorfor de to sygdomme forekommer langt hyppigere i dag end for 40-50 år siden? Og hvorfor stiger forekomsten, jo længere mod nord, man lever?

»Stigningen hænger ifølge den såkaldte 'hygiejneteori' sammen med udbredelsen af køleskabe fra 1950’erne og fremefter. Og franske undersøgelser har vist, at i områder med dårlige sanitære forhold, er forekomsten af de to sygdomme meget lavere«, siger Jens Frederik Dahlerup.

Det kan tyde på, at sygdomsincidensen har sammenhæng med påvirkninger, som immunapparatet har været udsat for gennem opvæksten, så der ikke er den samme voldsomme og vedvarende, inflammatoriske reaktion i slimhinderne, når de bliver ramt.

»Samtidig har man også hæftet sig ved, at jo højere breddegrader, desto højere er forekomsten af Crohns sygdom. Man overvejer, om det skyldes et lavt niveau af D-vitamin, som man ved modificerer immunapparatet, så det er mindre responderende. Mangel på D-vitamin er ikke en årsag til disse sygdomme. Men har man et lavt niveau af D-vitamin, reagerer immunapparatet kraftigere over for nogle af de antigener, det udsættes for«.

»Jo længere, man kommer mod nord, desto mindre D-vitamin danner man via sollyset. Interessant nok findes den højeste incidens, som man kender for de to sygdomme, på Færøerne«, siger Jens Frederik Dahlerup.

 

 

Biologiske lægemidler

Jens Frederik Dahlerup læste første gang om de biologiske lægemidler i NEJM i 1995. Infliximab – som er et anti-TNF (tumornekrosefaktor) og snart blev kendt under navnet Remicade – kunne sænke det høje niveau af TNF, som havde vist sig at være til stede i slimhinderne hos patienter med Crohn/colitis.

Historien om lægemidlets udvikling fra et kimært antistof baseret på gener fra både mus og mænd til et rent humant produkt skal ikke gengives her. Men det skal fortælles, at amerikanske læger havde afprøvet infliximab på et antal af de hårdest angrebne patienter, der havde fistler og selv ved gentagne behandlinger med binyrebarkhormon ikke fik det bedre.

»De gav stoffet med 5-10 mg pr. kg legemsvægt og så til deres forbløffelse, at sygdommen hos en meget stor del af dem, der havde været næsten umulige at behandle, gik i ro«.

På en verdenskongres for gastroenterologi i Wien i 1998 hørte Jens Frederik Dahlerup mere om det nye lægemiddel, og da han kom hjem, besluttede han at afprøve det på en patient.

»Vi havde en kvindelig patient, som havde Crohns og var svært plaget af perianale fistler og havde fået steroider og Imurel, uden at det hjalp. Så jeg skaffede infliximab hjem og fik en tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen«, fortæller Jens Frederik Dahlerup.

»Den 30. december 1998 – jeg husker det tydeligt – blandede jeg medicinen og gav hende det. Og det var en stor succes. Hendes almenbefindende bedrede sig på meget kort tid. Ikke i løbet af uger, men inden for en uge fik hun det meget bedre. Hun havde været vant til at gå rundt med en evig følelse af at have influenza. Nu følte hun sig ikke længere syg, og hendes fistelsystem helede op«.

Meget hurtigt – i 1999 – kom en generel tilladelse til at bruge infliximab. I 2007 blev det næste stof frigivet, Humira, som ikke var kimært, men humant baseret og derfor gav mindre risiko for, at patienten dannede antistoffer.

 

En revolution

»De biologiske lægemidler var en revolution for patienterne. Pludselig havde vi et lægemiddel, så vi kunne få folk ud af behandlingen med binyrebarkhormon«, siger Jens Frederik Dahlerup.

»Med den erfaring, vi nu har opsamlet, kan vi sige, at hos cirka en tredjedel af patienterne virker de nye stoffer ikke, eller virkningen varer ikke ved. To tredjedele får det betydeligt bedre. Og hos halvdelen af dem går sygdommen fuldstændigt i ro«.

»Det er overvejende unge mennesker, som får sygdommene. Det sker på et tidspunkt, hvor de måske er ved at uddanne sig eller stifte familie. De fik godt nok en benign sygdom. Men det havde maligne, sociale konsekvenser for mange, der ikke fik fuldendt en uddannelse eller fik optimale sociale forhold. At man nu kunne bringe sygdommen i ro, uden at patienten blev stærkt præget af steroider, var fantastisk«, siger Jens Frederik Dahlerup.

»Og godt nok kostede behandlingen mange penge. Men hvis man tænker samfundsøkonomisk, var det alle pengene værd, at disse mennesker kunne få en uddannelse og blive gode skatteborgere«.

 

 

Litteratur

  • Jess T et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007;13:481-89.
  • Munkholm P et al. Incidence and prevalence of Crohn's disease in the County of Copenhagen, 1962-87: a
  • sixfold increase iniIncidence. Scand J Gastroenterol 1992;27:609-14.
  • Langholz E et al.Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Copenhagen County from 1962 to 1987. Scand J Gastroenterol 1991;26:1247-56.