Dansk analyse optimerer hiv-behandling

Hiv-katastrofen i Afrika, Asien og Rusland er enorm. Ikke alene er en stor del af befolkningen hiv-positiv eller aids-syg, flere af landene har begrænset teknisk udstyr til at diagnosticere og monitorere infektionen samt begrænsede økonomiske ressourcer til behandling. At være med til at ændre denne dystre kendsgerning har været et af målene for cand.scient., ph.d. Jesper Eugen-Olsens forskning gennem de senere år, på Klinisk Forsknings Enhed, H:S Hvidovre Hospital.

Meget tyder på, at målet for Jesper Eugen-Olsens forskning er nået. I løbet af 2004/2005 forventer han markedsføring af en enkel analysemetode, der både kan overleve den tropiske varme og fugtighed og en tur i en firhjulstrækker gennem kuperet terræn - og til en pris det er muligt at betale for ulandene. Analysemetoden kan på en nem og billig måde være med til at vurdere det optimale tidspunkt for iværksættelse af behandling og er dermed et bidrag til, at de ressourcer, der er tilgængelige, bruges optimalt.

»Ved hjælp af en plasticplade og en dråbe blod kan vi skabe en farvereaktion, der ved aflæsning er prognostisk for hiv-infektionen«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Det videnskabelige grundlag for analysen er erkendelsen af, at mængden af såkaldt suPAR, det vil sige opløst uro-kinasetype-plasminogen-aktivator-receptor i blodet, er et mål for, hvor hurtigt en hiv-infektion forløber.

Fra uPAR til suPAR

Det var lidt af en tilfældighed, der førte Jesper Eugen-Olsen frem til betydningen af suPAR ved hiv-infektion. Oprindeligt havde han sammen med en tidligere studiekammerat, Nicolai Sidenius, sat et mindre studium op for at belyse, om koncentrationen af suPAR var prognostisk for hiv-infek-tionen. Det var tidligere vist for visse former for cancer. Det var mere interesse end tro på at nå et så epokegørende resultat, der satte de to forskere i gang.

Selve uPAR-receptoren, urokinase-type-plasminogen-aktivator-receptoren, har dansk cancerforskning på især Finsenlaboratoriet haft interesse for. Forskere i professor, dr.med. Keld Danøs gruppe har således for år siden vist, at uPAR-receptoren findes i udtalt grad på cancerceller, og at den igangsætter en kaskade af proteinnedbrydende proteiner gennem en aktivering af plasminogen.

Det har betydning for cancercellers evne til at sprede sig. Men uPAR-receptoren har også betydning for styrken af immunforsvaret.

»I immunsystemet er uPAR-receptoren især lokaliseret på monocytter og makrofager. Her har den betydning for cellernes evne til at bevæge sig mod en gradient af molekyler, såkaldt kemotaksi, for celleadhæsion (det vil sige, hvor to celler forbindes til hinanden) og for immuncellernes evne til at bevæge sig. Den har sandsynligvis også betydning ved direkte kommunikation mellem celler«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Endvidere har uPAR-receptoren også betydning for de sene stadier af hivs livscyklus, idet aktivering af uPAR mindsker frigivelse af virus fra en inficeret celle. Det vil igangværende forskning yderligere belyse. Receptoren er bundet til cellernes overflade, men kan i nogle tilfælde også trænge ind i cellen. Den er bundet til cellen med et såkaldt GPI-anker, en glykosylfosfatidylino-sitolbinding. Når GPI-ankeret kløves, vil receptoren findes i blodet i opløst form, såkaldt opløst uPAR eller suPAR. Det er suPAR, som Jesper Eugen-Olsens diagnostiske værktøj måler.

Immunforsvarets styrke

Resultatet fra det mindre studium overraskede de to forskere, fordi suPAR viste sig at være en meget klar faktor for vurdering af prognosen af hiv-infektion. Samtidig var det enkelt at udføre målingen.

»Da jeg så, at resultatet viste, at det er muligt at skabe et klinisk værktøj, der kan få udbredelse i de store dele af verden, hvor det ikke er muligt at foretage de gængse målinger af en hiv-infektion, patentanmeldte jeg målemetoden«, siger Jesper Eugen-Olsen. Derved håbede han at kunne opnå finansiel støtte til at bringe opdagelsen fra laboratoriebænken ud i virkeligheden.

Til at vurdere, hvor alvorlig patientens hiv-infektion er, og til at fastsætte det rette tidspunkt for behandling, benyttes i dag måling af mængden af virus-RNA og måling af antallet af immunceller, det såkaldte CD4-tal. Måling af virus-RNA og CD4-tallet er teknisk besværligt og dyrt, men nødvendigt for at definere det rette terapeutiske tidspunkt, hvor behandlingseffekten er optimal.

»Behandling af hiv er mulig i et snævert terapeutisk vindue. Hvis vi behandler før dette tidspunkt, vil vi bruge en masse ressourcer, uden at det gavner patienten. Det vil øge risikoen for udvikling af resistens, påføre patienten en række alvorlige bivirkninger og mulige komplikationer samt stigmatisere patienten som kronisk syg. Men hvis vi behandler for sent, er effekten af behandlingen mindre effektiv«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Tidspunktet for at iværksætte behandling er i dag et CD4-tal på mellem 350 og 200. Hvis CD4-tallet er lavt og mængden af hiv-RNA er stor, er prognosen dårlig. Men ved bestemmelsen af suPAR er det vist, at hvis patienten har et højt CD4-tal og en højt suPAR-værdi, er prognosen også dårlig på trods af det høje CD4-tal.

»Hvor CD4-tallet således er et bille-de på antallet af soldater i immunforsvaret, hiv-RNA på fjendens størrelse, er suPAR et billede på soldaternes styrke, det vil sige på immunsystemets styrke. Billedligt talt fortæller det os, om immunforsvaret er udrustet som en moderne højteknologisk hær eller som et lokalt hjemmeværn«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Hvis suPAR er højt, betyder det, at infektionen forløber hurtigt, også selvom CD4-tallet på tidspunktet for målingen er højt. Derfor bør man, ifølge Jesper Eugen-Olsen, behandle patienter med et højt suPAR tidligere end tilfældet er i dag. Hans forskning rykker således grænserne for behandling og for vurderingen af, hvor tæt patienterne skal følges ved kontrol

Hiv-infektionen er ikke latent

Der mangler stadig flere svar på den rolle, som uPAR spiller ved bekæmpelsen af hiv-virus. Blandt andet er det et paradoks, at en høj uPAR-værdi hæmmer hiv in vitro, samtidig med at suPAR stiger, når uPAR er høj. Høj suPAR er som tidligere nævnt associ-eret med dårlig prognose.

»Det er et paradoks. En høj uPAR- værdi hæmmer hiv-frigivelse, mens et højt suPAR viser, at infektionen forløber hurtigt, og at prognosen er dårlig. Det skal nok forstås sådan, at immunforsvaret er ved at blive trængt, når uPAR er høj. I dag ved vi, at når virusmængden efter ca. seks uger har fundet sit leje i kroppen, så raser immunforsvarets kamp mod virus. Hiv-infektion er således ikke latent i flere år, som man tidligere opfattede infektionen«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Fakta: uPAR/suPAR kort

uPAR

uPAR er forkortelsen for urokinase-plasminogen-aktivator-receptor. Det er en receptor der i immunsystemet især er lokaliseret på makrofager og monocytter. Receptoren er bundet til cellerne gennem et såkaldt GPI-anker, en glykosylfosfatidylinositolbinding. Når GPI-ankeret kløves, vil receptoren findes i blodet i opløst form, såkal dt suPAR.

suPAR

suPAR er den opløste form af uroki-nase-plasminogen-aktivator-receptor og findes i blodet. En høj suPAR-værdi er et udtryk for, at hiv-infektionen forløber hurtigt, og at prognosen derfor er alvorlig. Jesper Eugen-Olsens analysemetode måler suPAR.

Fakta: Fra idé til produkt

Ved patentanmeldelsen af analysemetoden fik Jesper Eugen-Olsen rådgivning gennem Teknologisk Instituts center, Opfindelser og kreativitet. Herigennem blev han præsenteret for to såkaldte business angels i form af Jørgen Thorball (Novozymes) og Peter Benson (i dag partner i Vækstfonden). Det førte til økonomiske investeringer og til et samarbejde med University of Cape Town gennem etableringen af firmaet ViroGates.

»Det har gjort det muligt at etablere en række clinical trials i bl.a. Sydafrika og Guinea-Bissau. Vi sponsorerer behandlingen af hiv-smittede afrikanske børn og får adgang til blod til analyse. For øjeblikket analyserer vi en række forskellige markørers betydning for hiv-infektionens udvikling, herunder mængden af virus samt resistensudvikling. Vi forsøger at udvikle en metode, hvor vi benytter os af elektroniske fingeraftryk, dels for at sikre at medicinen følger patienten og ikke sælges videre, og dels for at opbygge en database, hvor patienternes data, relevante målinger og behandling registreres. Derved kan vi over tid både følge behandlingen, og de parametre vi analyserer«, siger Jesper Eugen-Olsen.

Aftale om generisk hiv-medicin

For nylig indgik WHO og WTO en aftale om, at det er lovligt for ulande at producere generisk hiv-medicin, og på en nylig afholdt konference blev det vist, at den generiske hiv-medicin er på niveau med den patenterede hiv-medicin i vores del af verden.

»Det har været et centralt skridt hen imod lanceringen af store behandlingsprogrammer i fx Sydafrika, og det øger muligheden for, at det i fremtiden bliver økonomisk muligt for ulandene at behandle deres befolkning for hiv. Derfor er det også vores mål at udvikle en analysemetode, der både er billig og prognostisk. Den kan dog ikke stå alene, derfor forsøger vi at samarbejde med firmaer, der er i stand til at tilbyde en billig og effektiv CD4-måling. Desuden samarbejder vi med Missionpharma, der har mange års erfaring med at skaffe billig medicin til bl.a. Afrika«, siger Jesper Eugen Olsen.