Danske forskere: CRISPR-skandalen tager opmærksomheden

Nyheden om verdens første genmodificerede babyer vakte bestyrtelse blandt forskere over hele verden. Således også blandt medicinere og molekylærbiologer, som forsker i clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/restriktionsenzym Cas9-metoden på Aarhus Universitetshospital og i de gule murstensbygninger i Universitetsparken i Aarhus.

Professor Peter Hokland fra Institut for Klinisk Medicin husker tydeligt sin reaktion:

»Jeg tænkte: Nej, det passer ikke – at man har en fyr, der gør noget, som er imod alle normer og al sund fornuft. Og det helt forfærdelige er, at alle jo har advaret imod det«, siger han.

Professor i genterapi og medlem af Det Etiske Råd, Jacob Giehm Mikkelsen, fra Institut for Biomedicin har også en klar erindring om sin reaktion.

»Det var et chok, da det kom frem – men også sådan lidt ,ja, selvfølgelig måtte det ske«, siger han, og henviser til, at debatten allerede kogte, da amerikanske forskere i 2015 manipulerede med befrugtede æg, der dog efterfølgende blev destrueret.

Lægger køreplan for dansk behandling

De to forskere er del af et team, et femkløver, bestående af tre medicinere og to molekylærbiologer fra Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital, som arbejder med CRISPR/Cas9. Og for dem er metoden ikke forbundet med frankensteinlignende eksperimenter, men med en behandling, som inden for en kort årrække kan betyde forskellen mellem liv og død for alvorligt syge børn.

Professor Trine Mogensen leder projektet, som desuden tæller ledende overlæge Bjarne Kuno Møller og lektor Rasmus Bak. Med 25 mio. kr. fra Innovationsfonden skal de udvikle CRISPR/Cas9-metoder til at korrigere sjældne, medfødte genetiske defekter, som hæmmer immunsystemet og giver mikroorganismer frit spil. I de alvorligste tilfælde dør børn med immundefekterne i en tidlig alder af simple infektioner. Behandlingen i dag kræver en knoglemarvstransplantation fra en rask donor. Imidlertid kan forskerne nu identificere de genetiske fejl, og derfor arbejder de på teknikker til at korrigere dem i børnenes stamceller. Bloddannende stamceller tages ud af kroppen og repareres ved at lave et klip i genet nær mutationen, hvorved den defekte del af genet erstattes med den korrekte information. Herefter opformeres cellerne og sættes ind i kroppen igen, og barnet får dermed et nyt immunsystem. Det har altså intet at gøre med genmanipulering af kønsceller, men i debatten bliver forskellige CRISPR-behandlinger ofte blandet sammen.

Og ifølge Peter Hokland kan skandalen om tvillingerne derfor skade og forsinke forskningen i CRISPR/Cas9. Han har forsket i stamceller i over 30 år og har tidligere oplevet, hvordan skandalesager har sat en bremse på det forskningsfelt.

»Et dårligt ry betyder meget. Det er meget svært at overbevise folk – også bevillingshavere – om, at der er nogen vej frem, når der har været sådan en skandale. Teknikken i sig selv er revolutionerende og potentielt til gavn for en lang række situationer med genfejl, men vi har altså ikke brug for, at en ,idiot' går ind og laver noget, som handler om ,se hvad jeg kan gøre, og jeg kom først'. Det er ganske utilstedeligt«.

Som læge har Peter Hokland hovedfokus på patienterne. En hurtig klinisk implementering den dag, metoden er godkendt, indgår da også i projektet i form af en køreplan for, hvordan behandlingen kan rulles ud i klinikken, og dermed også et setup for andre lignende behandlinger i fremtiden. Speciallaboratorier bygget på hospitalets grund i Skejby, men finansieret af Aarhus Universitet, skal danne rammen om den nye behandlingsform. Planen er at søge tilladelse til at behandle patienter inden for fem år.

Forældre spørger, om de kan få CRISPR/Cas9

Peter Hokland er så oprørt over sagen med tvillingerne, at han for nylig skrev en kommentar på Videnskab.dk, hvor han slår fast, at der er en verden til forskel på den forskning, han og andre CRISPR-forskere arbejder med i bl.a. Europa og USA, og så eksperimenter, som dem, der foregår i, hvad han kalder »bananstater« som Kina og Rusland.

»Det lyder meget ophidset det her – og det er det også, fordi jeg synes, patienter har krav på ordentlig information. Og pårørende har krav på at vide, om metoder kan bruges eller ikke bruges. Og at indføre sådan noget ad bagvejen, og alt for tidligt, skader hele systemet. Især i en tid, hvor alle er på sociale medier. Jeg har jo forældre og patientforeninger, som ringer for at høre, om børn med monogene sygdomme, altså sygdomme, der skyldes en enkelt genetisk variation, kan have gavn af den her teknik«.

Svaret til forældrene er det samme hver gang.

»Jeg siger, at der er meget, der tyder på det, men behandlingerne skal igennem de sædvanlige gennemprøvninger. Enhver form for forsøg på at springe et step over kan give bagslag, som ikke alene påvirker deres børn, men også børn med andre sygdomme«.

Lovende resultater med bløderpatienter

Jacob Giehm Mikkelsen, der med egne ord står »med fingrene i CRISPR-suppen«, synes, det er »irriterende«, at skandalen tager fokus, men han er knap så pessimistisk i forhold til den effekt, sagen kan have for hans forskning.

»Det er kedeligt, at det næsten altid er den negative historie, vi hører om CRISPR, men vi kan bruge opmærksomheden til at få frem, at der faktisk er nogle superfede anvendelser af metoden. Patienter med immundefekter koster måske 2-3 mio. kr. om året nu, og perspektivet er, at de kan hjælpes med en engangsbehandling«.

Han har arbejdet med udvikling af genterapi af blødersygdomme på Stanford University og har oplevet, hvordan lægerne fra at være skeptiske er blevet interesserede, fordi der nu rent faktisk er eksempler fra forsøg på patienter med blødersygdomme, som har haft gavn af behandlingen.

»Patienterne får nu en enkelt behandling med virus, som transporterer det gen ind i kroppen, som de mangler, og så kan de holde op med at tage deres medicin. Behandlingen er ikke endelig på plads endnu, men det er meget lovende«.

Jacob Giehm Mikkelsen er netop optaget af at finde veje til at behandle cellerne inde i kroppen med CRISPR i stedet for at tage dem ud.

Den store udfordring er at sikre en »hurtig ind – hurtig ud«-metode. For »saksen« skal helst ikke blive i kroppen og klippe videre eller pludselig begynde at klippe i generne igen efter nogle år.

»Lige nu arbejder vi med hiv, hvor vi har fundet ud af, at vi kan pakke Cas9-proteinet, som er saksen, og RNA-guiderne, der viser vej, ind i viruspartiklerne i små bullets, som trænger ind i cellerne og bliver aktive derinde. Fidusen er, at det er kun aktivt i 24 timer, så vi får målrettet effekt uden utilsigtede virkninger. Vi ved, det kan lade sig gøre. Det er et bud på, hvordan man kan levere direkte behandling inde i kroppen«.

Redigering af kønsceller kommer også

Men hvad med genredigering af befrugtede æg, som i dag er forbudt. Vil det komme en dag?

Uden tvivl, mener begge forskere.

Peter Hokland:

»I helt bestemte veldefinerede situationer, hvor en sygdom er alvorlig, og der ikke er andre muligheder, vil det blive anvendt. Jeg forestiller mig, at genredigering for Huntingtons [sygdom] vil være det første, vi ser. Og så tror jeg, at man vil kunne korrigere mere end et gen i samme hug inden for en overskuelig årrække. Så på den ene side er der håb om betydelige fremskridt – på den anden side er jeg også bange for, at for hvert skridt vi nærmer os det, vil der være nogen, der går ud på dybt vand«.

Jacob Giehm Mikkelsen:

»Mange i forskerverdenen har sagt, at vi ikke kan stoppe udviklingen. Hvis man kan det her, så bliver det en del af virkeligheden. Vi vil se firmaer, der tilbyder genredigering. Og så kommer diskussionen: Hvis man nu har et barn med cystisk fibrose og er bange for, at det bliver givet videre? Hvad hvis man selv var ramt, ville man så være fristet til at reparere den mutation, der giver cystisk fibrose? En reparation af er noget helt andet end at ødelægge et gen, sådan som den kinesiske forsker gjorde«.

At reparere en gendefekt, der giver alvorlig sygdom, er svært at argumentere imod, mener Jacob Giehm Mikkelsen.

»Men der er få eksempler, hvor det er tvingende nødvendigt at redigere i et foster, og det er stadig alt for tidligt at lave denne type eksperimenter i mennesker«, tilføjer han.

CRISPR-teknologien er nærmest i eksplosiv udvikling, men teknologien er stadig ikke færdigudviklet, hvilket også betyder, at den endnu ikke er helt sikker at bruge i mennesker.

Forskerne skal bl.a. overkomme det problem, at de endnu ikke har helt styr på, om CRISPR/Cas9 klipper flere steder i genomet end planlagt. Et andet problem er, at den molekylære saks bliver inde i cellerne, og man ved ikke, om den pludselig kan finde på at klippe i genomet flere år senere. Dertil kommer, at der er store huller i vores viden om generne, og hvordan de spiller sammen på kryds og tværs.

Derfor er der også brug for en international regulering af området, mener de to forskere. Og for en bred debat om forskningen.

Som medlem af Det Etiske råd er Jacob Giehm Mikkelsen også optaget af at udbrede debatten om de svære etiske spørgsmål, men det er nemmere sagt end gjort.

»I de ældste klasser i folkeskolen og i gymnasiet oplever jeg en stor interesse. Men det er også svært, for politikerne synes jo ikke, det er sjovt. I 2016 holdt Det Etiske Råd en høring om CRISPR på Christiansborg – det var før tvillingerne – og der kom kun få politikere. Og vi skal altså have alle parter med i den her diskussion, hvis vi skal gøre os håb om at få indflydelse på udviklingen«. À