Dine indberetninger bliver set

Indberetninger af lægemiddelbivirkninger bliver brugt i et tæt formaliseret samarbejde i EU, der sikrer, at den enkelte læges indberetning bliver brugt til gavn for patientsikkerheden. Desto mere er der brug for både en holdningsændring blandt læger for at få dem til at indberette flere bivirkninger, men også hos Lægemiddelstyrelsen, der ikke får lægerne fortalt godt nok, at indberetningerne bliver brugt, mener overlæge Doris I. Stenver, Lægemiddelstyrelsen.

»Der er mange årsager til lægernes manglende indberetninger, som f.eks. manglende tid, oplevelse af at have lavet en fejlordination eller en manglende tro på, at det nytter at indberette et lægemiddel. Og lægers fokus på lægemidler har også altid været mere på effekt end på bivirkninger. Derfor har Lægemiddelstyrelsen en opgave i, at få formidlet til alle læger, at deres indberetninger af mulige bivirkninger har meget stor betydning, og at det skal ses som en naturlig del af at behandle en patient fagligt korrekt.

Det er ikke nok at lave risk-benefit- vurderinger på enkeltpatientniveau ude på hospitalerne og i almen praksis. Det er nødvendigt at lave risk-benefit- vurderinger på et overordnet niveau via de centrale sundhedsmyndigheder«, siger Doris I. Stenver.

Viden om bivirkninger kommer senere

For patientbehandlingen er det vigtigt, at alvorlige bivirkninger så hurtigt som muligt bliver registreret, analyseret og kommunikeret ud til både myndigheder og læger. Det gælder både for nye og gamle kendte præparater. For et nyt lægemiddel gælder, at den tilgængelige viden er størst omkring lægemidlets effekt og i væsentligt mindre grad om dets bivirkninger. For i hele godkendelsesproceduren er fokus rettet mod stoffets effekt.

»De kliniske studier er relativt kortvarige, lægemidlet er undersøgt på relativt få selekterede patienter, og den kliniske undersøgelse foregår under standardiserede omstændigheder, som ikke fuldstændig ligner den kliniske hverdag. De klinisk kontrollerede studier er skabt for at dokumentere effekt. Når et lægemiddel kommer på markedet, har man kun fået kendskab til en mindre del af de sikkerhedsproblemer, der kan være med det pågældende lægemiddel. Det er først i årene efter markedsføringen, at vi får et mere sandt og realistisk billede af sikkerhedsproblemerne for det pågældende lægemiddel. Men det er under forudsætning af, at dem der bruger lægemidlet indberetter bivirkninger til myndighederne. At det sker er yderligere vigtigt i en tid, hvor producenterne forsøger at mindske den tid der går, førend et nyt lægemiddel er på markedet«, siger Doris I. Stenver.

International overvågning af bivirkninger

Bivirkningsregistret i Danmark blev oprettet i 1968. Den udløsende årsag var katastrofen med lægemidlet thalidomid, der viste sig at være teratogent. Mere end 7.000 børn i Europa blev som følge heraf født med misdannelser. Det fik myndighederne i den vestlige verden til for alvor at få øjnene op for nødvendigheden af systematisk at opsamle oplysninger om lægemidlers bivirkninger. I de senere år er også landene i den tredje verden kommet med efter en stor indsats fra WHO's side.

Tidligere foretog hvert land overvågningen selv, og der blev alene grebet ind, når egne rapporter viste, at der var noget galt. I dag er det europæiske samarbejde en integreret struktur, og Lægemiddelstyrelsen griber ind på baggrund af europæiske eller amerikanske rapporter, hvis der opstår problemer med et lægemiddel, der er registreret i Danmark. I det internationale samarbejde opereres med en 15-dages regel, hvor myndigheder senest 15 dage efter modtagelse af en alvorlig bivirkning, skal rette henvendelse herom til producenten. Hver 14. dag rapporterer Lægemiddelstyrelsen (samt øvrige myndigheder i EU) alle alvorlige bivirkninger på centralt registrerede produkter til EU's lægemiddelagentur EMEA, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. EMEA koordinerer og laver en samlet udsendelse til alle medlemslandene om alle informationer, der er modtaget, og sender det den følgende arbejdsdag.

»Selvom Danmark er et lille land, så indgår de danske rapporter i den store internationale pulje. I dag kommunikerer myndighederne i EU-landene indbyrdes gennem et intranet, hvor de enkelte myndigheder kan sende spørgsmål om undersøgelser og rapporter vedrørende et lægemiddel rundt til hvert enkelt medlemsland. I meget nær fremtid bliver det muligt for hvert enkelt medlemsland at sende og søge efter svar og viden direkte i en fælles database«, siger Doris I. Stenver.

I første omgang vil databasen indeholde oplysninger vedrørende lægemidler, der er registreret via den centrale procedure, men en dag vil alle bivirkningsrapporter blive rapporteret til denne centrale EU-database. Databasen vil indeholde et materiale, der er stort nok til at kunne give statistisk sikre registreringer. Det er også planen, at medlemmerne i den europæiske bivirkningskomité skal have en tættere kontakt med den centrale godkendelseskomité.

»Derfor har det betydning, at den praktiserende læge sender oplysninger om en alvorlig bivirkning videre til os. Oplysningerne vil hurtigt blive sendt videre, og derved stillet til rådighed for alle medlemslandene i EU. Lægens oplysninger bliver altså set. I Lægemiddelstyrelsen skal vi være bedre til at melde tilbage til lægerne, og fortælle hvad der kom ud af deres indberetning, og om vi har set bivirkningerne før. Det vil ske den dag, hvor vi kan kommunikere elektronisk med lægerne. Det er en fremtid, der ikke er langt væk«, siger Doris I. Stenver. Den vil måske også indeholde en ophævelse af kravet om indberetters anonymitet over for producenten. Det krav gør, at producenterne i dag skal gå en omvej gennem Lægemiddelstyrelsen for at få supplerende oplysninger fra indberetteren.

»Det er en tidskrævende proces. Lægemiddelstyrelsen ser gerne, at producenterne hurtigt og direkte kan tage kontakt til den enkelte læge. Det er firmaernes ansvar at indhente supplerende oplysninger. I krisesituationer er det specielt vigtigt med en hurtig og sikker kommunikation mellem producenter, myndigheder og læger«, siger Doris I Stenver.

Risk-benefit kan ændre sig

Det er vigtigt for sundhedsmyndighederne, at de hele tiden har en opdateret risk-benefit- vurdering af de enkelte lægemidler. For markedet ændrer sig med fremkomsten af nye lægemidler og med ny viden om sygdomme.

»Et læg emiddels risk-benefit balance er ikke endegyldig og stationær- den afhænger bl.a. af, hvad der i øvrigt er sket på markedet. Der kan være kommet et eller flere andre lægemidler på markedet, der rykker ved balancen, fordi det reelt har færre bivirkninger. Det får vi kun frem, hvis vi har et sandt billede af bivirkningsprofilen af hvert enkelt lægemiddel, og det kræver opdatering af bivirkningsrapporterne«, siger Doris I. Stenver.

Indberetningerne kan også være med til at give svar på om der reelt er tale om bivirkninger i relation til et lægemiddel, eller de registrerede symptomer er en del af sygdommens forløb. Et eksempel herpå er behandlingen af hiv-smittede, hvor fokus hidtil har været på, at det har været muligt at forbedre prognosen for hiv-smittede og aids-syge, men hvor der nu er fokus på stigende problemer i form af bl.a. lipodystrofi, glukoseintolerance, accelereret aterosklerose og tidlig hjertedød. Om disse komplikationer skyldes sygdommens udvikling som følge af at patienterne lever længere med deres sygdom, eller om det er bivirkninger ved langtidsbehandling, er der endnu ikke svar på.

Indberetninger til Lægemiddelstyrelsen

I 2000 modtog Lægemiddelstyrelsen i alt 1.789 indberetninger, omhandlende 2.525 mistænkte lægemiddelbivirkninger. I 560 (31%) af de 1.789 indberetninger blev der registreret mindst én alvorlig bivirkning.

96% af indberetningerne kom fra læger, 1% fra farmaceuter og sygeplejersker og 3% fra industrien. Blandt lægerne tegnede alment praktiserende læger sig for 48%, hospitalslæger for 41% og praktiserende speciallæger tegnede sig for 7%.

Indberetningerne omfatter såvel indberetninger fra den frivillige indberetningsordning (1.692) som indberetninger om lægemidler, for hvilke der er givet udleveringstilladelse (19) og fra klinisk afprøvning, hvor der i 40 tilfælde er observeret alvorlige bivirkninger, som medførte at koden blev brudt. Der er desuden modtaget 38 indberetninger fra medicinalfirmaer, som skal indberettes i henhold til lægemiddelloven.

EU's lægemiddelkomiteer

EU's komité for godkendelse af lægemidler CPMP (Committee of Proprietary Medicinal Products) består af i alt 30 medlemmer, 2 fra hvert medlemsland. De danske medlemmer er overlæge Jens Ersbøll og overlæge Mark Ainsworth fra Lægemiddelstyrelsens afdeling for godkendelse af lægemidler. CPMP har primært ansvaret for den faglige vurdering af lægemidler, der godkendes efter den centrale procedure, men sikkerhedsproblemer med alle lægemidler kan tages op i CPMP.

EU's komité for vurdering af bivirkninger PHVWP (Pharmacovigilance Working Party) består af i alt 15 medlemmer. Det danske medlem er overlæge Doris I. Stenver fra Lægemiddelstyrelsens bivirkningssektion. Alle alvorlige sikkerhedsproblemer med lægemidler vurderes i PHVWP på baggrund af informationer indsamlet på verdensplan.

Godkendelse af lægemidler

En medicinproducent kan ansøge om markedsføringstilladelse for et lægemiddel på tre måder:

Den centrale procedure hvor nye og højteknologiske lægemidler godkendes i hele EU på samme tid. Proceduren varetages af EU's Lægemiddelagentur EMEA, og Kommissionen udsteder markedsføringstilladelsen. Den centrale procedure er obligatorisk for alle bioteknologisk fremstillede lægemidler. To af de femten medlemslande (rapporteur- og co-rapporteur- landene) er på skift ansvarlige for den faglige vurdering af lægemidlet. Efter udstedelse af markedsføringstilladelsen er rapporteur -landet ansvarligt for den faglige vurdering af observerede bivirkninger.

Den gensidige anerkendelsesprocedure hvor markedsføringstilladelsen for et lægemiddel, der allerede er godkendt efter den nationale procedure i ét EU-land (referencelandet), danner grundlag for godkendelse i ét eller flere andre medlemslande. Referencelandet er ansvarligt for den faglige vurdering. Efter udstedelse af markedsføringstilladelsen er referencelandet ansvarlig for den faglige vurdering af observerede bivirkninger.

Den nationale procedure, hvor lægemidlet udelukkende godkendes i ét EU-land. Godkendelsen kan senere danne grundlag for en ansøgning via den gensidige anerkendelsesprocedure. Efter udstedelse af markedsføringstilladelsen er den nationale myndighed ansvarlig for den faglige vurdering af observerede bivirkninger.

Ansvar og opgaver

Det er indehaveren af markedsføringstilladelsen, der har ansvaret for overvågning af egne produkter, og som har pligt til at indsamle, bearbejde og indsende bivirkningsdata fra alle markeder. Oplysninger om observerede bivirkninger samles i en rapport (periodisk sikkerhedsopdatering), der indsendes til myndighederne. Sikkerhedsopdateringen skal indsendes halvårligt de første to år, hvert år de næste to år og senest i forbindelse med genregistreringen ved det femte år. Hvis sikkerhedopdateringen mangler, kan produktet ikke blive genregistreret.

»Alle bivirkningsrapporter for et lægemiddel for en given periode ender i en sikkerhedsopdatering. Producenten skal redegøre for hvilke bivirkninger, der er registreret, om der har været nogle indgreb over for produktet, den aktuelle markedsføringsstatus, om produktinformationen er ændret, om hvor mange patienter der er i behandling med lægemidlet, samt om hvilke studier der er i gang og anden relevant information. Det ender med en vurdering af, om den aktuelle viden er i overensstemmelse med den viden, man havde i forvejen, eller om der er kommet en ny viden om produktet, der får nogle konsekvenser for produktet. Disse kan variere fra nogle mindre ændringer af produktinformationen til en situation, hvor det skal vurderes, om lægemidlet fortsat skal være på markedet. Kvaliteten af en sådan rapport afhænger af de rapporter, vi får fra lægerne. Derfor har lægerne en betydningsfuld rolle«, siger Doris I. Stenver.