Dosering af de nye perorale antikoagulantia er afgørende for bivirkningsfrekvensen

Til trods for K-vitaminantagonisterne (VKA)'s veldokumenterede effekt med to tredjedele reduceret risiko for apopleksi, er ca. 45% af patienter med atrieflimren, der bør antikoaguleres, ikke i VKA-behandling, formentlig som følge af VKA's komplekse farmakologi [1]. I RELY-studiet kunne man påvise en reduktion på 34% i antallet af tromboemboliske komplikationer uden øget blødningsrisiko ved behandling med den perorale, direkte trombinhæmmer dabigatran 150 mg × 2 dagl. sammenlignet med ved behandling med warfarin, og at dabigatran 110 mg × 2 var noninferior til behandling med warfarin med en reduktion på 20% af alvorlige blødninger [1].

Den efterfølgende markedsføring af dabigatran skete med noget forskellige rekommandationer. I USA godkendte FDA dabigatran 150 mg × 2-doseringen, men i stedet for 110 mg × 2-doseringen godkendtes dabigatran 75 mg × 2 til patienter med sværere nyreinsufficiens (kreatinin- clearance (CrCl) 15-30 ml/min), hvor præparatet i RELY-studiet var kontraindiceret. FDA's godkendelse skete på grundlag af farmakologiske beregninger og var således uden evidens for effekt [2]. I Canada og Europa anbefales 150 mg × 2- og 110 mg × 2-doseringen og kun til patienter med CrCl > 30 ml/min.

Ugeskrift for Læger bringer i denne uge to kasuistikker om blødningskomplikationer og tromboemboliske komplikationener under igangværende dabiga-tranbehandling. Få måneder efter markedsføringen blev der globalt registreret mange alvorlige og i flere tilfælde letale blødningsepisoder, men antallet af letale blødninger pr. 100.000 patientbehandlingsår var mindre end i RELY-studiet. Omvendt er den i RELY-studiet påviste øgede tendens til myokardieinfarkt blevet bekræftet i en metaanalyse, hvor man samtidig registrerede en reduceret mortalitet ved dabigatranbehandling [3]. I Danmark havde 4.610 patienter indløst mindst én recept ca. 4 mdr. efter markedsføringen i august 2011, og der var indberettet 52 komplikationer, heraf fire dødsfald. Der er observeret 22 alvorlige blødninger og fem alvorlige tilfælde af trombose. Næsten halvdelen af alle patienter i dabigatranbehandling var > 75 år, og man kunne registrere, at ca. 10% af patienterne > 80 år fik dabigatran 150 mg × 2 dagl. [4]. Dabigatrans rolle i de fire dødsfald var uklar [4].

Ulemperne ved dabigatran er, at ca. 80% udskilles via nyrerne, der skal gives to daglige doser med heraf følgende kompliansproblemer, manglende aktivitetsanalyser og specifik antidot. Dabigatran interagerer med P-glykoprotein (GP)-inhibitorer som dronedaron, amiodaron, verapamil og clarithromycin samt GP-induktorer som rifampicin og carbamazepin med risiko for henholdsvis øget og nedsat aktivitet [5].

Såvel European Medicines Agency, Sundhedssty-relsen som FDA fastholder, at dabigatran har en nettoeffekt, men anbefaler en opstramning af vejledningen for dabigatranbehandling med konkretisering af blødningskomplikationer, kontrol af nyrefunktion og evt. justering af dosis ved komedicinering samt høj alder og vægt.

Fordelene for dabigatran ved en velstyret VKA-behandling som f.eks. selvstyret blev i RELY-studiet fundet begrænset [5]. For nylig er den direkte faktor Xa-hæmmer rivaroxaban blevet markedsført til behandling af atrieflimren og dyb venøs trombose, og flere (apixaban, edoxaban, betrixaban) er på vej. Bivirk-ningsregistrering er vigtig, og i Danmark har Sund-hedsstyrelsen indgået et samarbejde med Trombose-centret i Aalborg til klarlæggelse af forbrug og sikkerhedsprofil for nye perorale antikoagulantia [4]. Resultaterne herfra må afventes, før bivirkningsfrekvensen kan afgøres i the real world ved en mere korrekt anvendelse af de nye antikoagulantia.

KORRESPONDANCE: Hans Kræmmer Nielsen , Trombosecentret, Medicinsk Afdeling, Hospitalsenheden Horsens, Sundvej 30, 8700 Horsens. E-mail: hans@ctav.dk

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med lederen på Ugeskriftet.dk