Gunnar Lose vs. Yamanouchi

Landets førende ekspert i urogynækologi, professor, dr.med. Gunnar Lose, anklager nu helt ekstraordinært det globale medicinalselskab Yamanouchi - i dag Astellas - for at have ført ham bag lyset i et stort, multinationalt forsøg.

Den japanske koncern med en omsætning på cirka 50 milliarder kroner brugte den danske professors navn i en videnskabelig artikel, der viser, at koncernens medicin er bedre end konkurrentens.

Men nu står Gunnar Lose for første gang frem for offentligheden med en alvorlig kritik. Ifølge professoren har det multinationale medicinalselskab fuldstændig ignoreret de internationale, etiske regler, der regulerer processen omkring skrivningen af en videnskabelig artikel.

Dermed er artiklen ikke blevet korrekt, og konklusionerne blevet skævvredne, mener han.

Kort fortalt sendte Yamanouchi uden hans vidende artiklen ind til et videnskabeligt tidsskrift med hans navn på som forfatter. Uden at Gunnar Lose havde skrevet et eneste ord i artiklen. Uden han havde deltaget i bearbejdningen af data. Og uden han havde set rådata.

»Jeg føler mig fuppet i relation til det, som de har lovet mig, og som jeg har en kontrakt på med hensyn til hele skriveprocessen«, siger Gunnar Lose.

Salget er gud

Sagen giver et helt unikt og enestående indblik i, hvordan markedsføring og konkurrencehensyn vejes i forhold til forskning i et multinationalt medicinalselskab.

Da Gunnar Lose chokeret finder ud af, at de har sendt manuskriptet ind til publicering med hans navn på, uden han vidste det, og med en videnskabelig bearbejdning, som han mener hverken er fair eller balanceret, og hvilket han mener, har givet artiklen en biased konklusion, kræver han, at selskabet trækker artiklen tilbage.

Det sker imidlertid ikke.

Førsteforfatteren ønsker det ikke. Ej heller firmaet selv. En af firmaets underdirektører, Mark Wright, skriver til Gunnar Lose, at det skal gå stærkt med publiceringen, fordi firmaet har fået myndighedernes tilladelse til at sælge og markedsføre medicinen på hele det europæiske marked, og præparatet er således i den vigtige lanceringsfase:

»Because Vesicare has received pan-European market approval and is in its launch phase, Yamanouchi is keen to provide a landmark primary publication to the earliest timeline, and we have been asked to submit the manuscript to European Urology within one week! Accordingly the manuscript is being generated urgently, and I plan to send the first draft of this manuscript to all nine authors ...«, jubler firmaets mand.

Med andre ord var det rent markedsføringsmæssigt et strategisk perfekt tidspunkt at få budskabet ud om, at Yamanouchis produkt var bedre end konkurrentens.

Begyndelsen

Når det er så vigtigt at få det rigtige budskab ud på det rigtige tidspunkt, er forklaringen, at der er et meget stort marked for medicin mod »overaktivt blæresyndrom«. Det dækker over alt fra at have ualmindelig stor trang til at tisse - eventuelt ledsaget af hyppige vandladninger om dagen eller om natten - til ufrivillig vandladning

Et marked, som vokser og vokser, og hvor Yamanouchis medicin, Vesicare, er den lille, nye medicin, der især skal konkurrere mod Pfizers medicin Detrusitol, der nærmest har monopol på markedet.

For Gunnar Loses vedkommende begyndte sagen, da han i foråret i 2003 indvilligede i at være investigator og rekruttere patienter til et forsøg, som skulle sammenligne Yamanouchis medicin med Pfizers.

Allerede fra begyndelsen bad Gunnar Lose om at få klarlagt spillereglerne omkring offentliggørelsen af en eventuel artikel og adgangen til rådata.

Mange års erfaring havde lært ham vigtigheden af at være skeptisk over for industriens publikationsproces, og han syntes, at selskabets udmeldinger om, hvordan forsøget skal offentliggøres, var uldne.

»Det er uklart for mig, hvem ,author and co-author` er. Endvidere bør det vel præciseres, i overensstemmelse med hvad de fleste seriøse tidsskrifter kræver, nemlig at forfattergruppen har adgang til alle rådata«, skrev han til selskabet.

Yamanouchi svarer:

»The responsibility for preparing manuscripts will be given to a writing group consisting of the author and co-authors (see below) and the director of medical affairs of Yamanouchi Europe. For this purpose, Yamanouchi Europe will make the final clinical trial report available to the writing group as soon as this has been released by Yamanouchi Europe«.

I brevet udlovede Yamanouchi også en slags statusdusør til lægerne: De læger, som fik flest patienter indrulleret i forsøget, kom på forfatterlinjen sammen med førsteforfatteren på det abstract, som skulle offentliggøres på kongresser, når tiden kom.

Yamanouchi lover

Med andre ord lovede Yamanouchi, at ansvaret for manuskriptet ville blive givet til en skrivegruppe, og at selskabet til dette formål ville tilvejebringe en klinisk forsøgsrapport til skrivegruppen, så snart den var kommet fra Yamanouchi Europe.

Denne kliniske forsøgsrapport er ikke helt identisk med rådata men bearbejdet rådata, og det tætteste forfatterne ville komme til rådata.

Endnu vigtigere fremgår det af protokollen, som Yamanouchi har skrevet, at alle afvigelser fra den statistiske analyseplan vil fremgå i denne kliniske forsøgsrapport.

Men først flere måneder efter at artiklen bliver trykt i European Urology, er denne såkaldte final clinical study report - den kliniske forsøgsrapport - færdig og sendt til bl.a. myndighederne.

Dermed er artiklen tilsyneladende blevet skrevet, uden at forfatterne har set den - eller brugt en ufærdig udgave - og tilsyneladende uden at de har vidst hvilke afvigelser, selskabet eventuelt har foretaget fra den statistiske analyse, som de oprindelig havde planlagt.

Det fremgår af flere videnskabelige tidsskrifter, at forfattere - før de sender manuskripter ind - skal bekræfte, at de har haft fuld kontrol over primærdata.

Det fremgår også af den gruppe af videnskabelige redaktører på en række af verdens mest fremtrædende lægevidenskabelige tidsskrifter, at adgangen til rådata er essentiel.

I en leder i Annals of Internal Medicine fra 2001 skriver gruppen, at »et indsendt manuskript er forfatternes intellektuelle ejendom, ikke studiets sponsor. Vi vil ikke reviewe eller publicere artikler baseret på studier, som er udført under forhold, som tillader sponsoren at have fuld kontrol over data. Vi opfordrer investigatorer til at bruge de reviderede ICMJE-retningslinjer om publikationsetik som guide i forhandlingerne i forskningskontrakter. Disse kontrakter bør give forskerne et substantielt input i forhold til forsøgsdesign, adgang til rådata, ansvar for data analyse og fortolkning«.

Gunnar Lose tager på ferie

Men tilbage til forsøget, som går sin gang. I februar 2004 begynder begivenhederne at tage fart. Den 20. februar sender Yamanouchi en mail til Gunnar Lose om, at han er inviteret til at være med i en skrivegruppe. Gunnar Lose når ikke at svare - han er på vej på en uges ferie.

Da han kommer hjem, ser han til sin store overraskelse, at Yamanouchis clinical research manager, Mark Wright, har sendt et udkast til et manuskript til ham.

Det handler om det forsøg, som Gunnar Lose har rekrutteret patienter til og arbejdet på.

Gunnar Lose er forbløffet. Dels over, at det ikke er hans lægefaglige kollega, førsteforfatter Chris Chapple, som sender ham manuskriptet, men derimod selskabets mand, Mark Wright, der også står som medforfatter på protokollen.

Dels er han målløs over at se et udkast til et manuskript med sit navn på, hvor han hverken har set rådata, deltaget i analyse eller fortolkning af data, ej heller har deltaget i skriveprocessen, og hvor han ifølge sin egen korrespondance heller ikke er blevet inviteret til at være medforfatter på artiklen, før han så det første udkast.

Helt paf bliver han, da han opdager, at selskabet allerede har sendt artiklen ind til det videnskabelige tidsskrift European Urology med hans navn på.

Uden at han har bidraget med noget overhovedet.

Da han opdager det, beder han højst usædvanligt om at blive slettet som forfatter.

»De har i en kontrakt lovet mig, at jeg vil få adgang til en study report, og at der vil blive nedsat en skrivegruppe. Det er ikke sket. Jeg har ikke haft adgang til rådata. De har bypasset hele Vancouver-processen«, siger Gunnar Lose og henviser til de etiske principper, som handler om, hvordan forfattere til videnskabelige artikler bør krediteres.

»Det er vigtigt, at man som medforfatter kan vende data og komme med supplerende spørgsmål; diskutere, hvordan data skal analyseres. Problemet er, at hvis du ignorerer de internationale principper for, hvordan man skal udføre og rapportere forskningen i samarbejde med industrien, så bliver det uklart, hvad der er forskning, og hvad der er markedsføring. Det er ikke fair over for forfatterne«, siger Gunnar Lose og fortsætter:

»Jeg ville jo gerne have set anden statistisk analyse. En supplerende, statistisk analyse ville muligvis vise, at der næppe er forskel på de to stoffer og sandsynligvis, at der var signifikant flere bivirkninger. Selvfølgelig skulle det her studie vise noget andet, for at selskabet kunne få øget sin markedsandel. At bruge den rigtige metode betyder jo noget for de valg, vi træffer som læger, når vi skal vurdere, hvilke præparater, der er de bedste. Vancouver-reglerne skal overholdes, fordi man er ude at undersøge et stof, hvor medicinalindustrien har investeret en milliard dollars. De er jo ikke unbiased. Det er jo helt klart - og det kan man heller ikke forlange. Vi må være patienternes og systemets gatekeeper. Undersøge, om der er noget nyt, eller om der er noget godt. Hele den gatekeeper-proces bypasser man«.

Støtter reglerne »at least in spirit«

Gunnar Lose påpeger i en mail, at han mildest talt synes, at fremgangsmåden er underlig.

Herefter udfolder sig en e-mail-korrespondance mellem Gunnar Lose og Mark Wright med den lange titel clinical research manager, medical affairs & health economics. Blandt andet skriver Mark Wright til Gunnar Lose:

»Jeg støtter disse retningslinjer [Vancouver-retningslinjerne] og ville bestemt ikke ignorere dem. Men desværre betød timingen, at forelæggelsen skete, før dit review var muligt, og der stadig var et ,mulighedernes vindue` åbent for dig til at gennemlæse og kommentere i løbet af den proces, som også er sket i reviewet i tidsskriftet, og på den måde ville principperne stadig være mødt - i det mindste i ånden«, skriver han.

Gunnar Loses forbløffelse bliver vendt til vrede. Da selskabets advisory board alligevel skal mødes i Barcelona i forårsmånederne, får han sagen sat på dagsordenen.

Gunnar Lose vil have artiklen trukket tilbage, se rådata og have en supplerende, statistisk analyse foretaget.

Ifølge den danske professor bliver gruppen og selskabet enige om, at artiklen skal trækkes tilbage. Efterfølgende mener førsteforfatteren, Chris Chapple, og Yamanouchi, at Gunnar Lose husker forkert. De mener ikke, at et sådan løfte er blevet givet.

Chris Chapple oplyser i en e-mail til Ugeskrift for Læger, at Yamanouchi gav ham en kopi af forsøgsrapporten med alle datatabeller.

Fra Videnskabsministeriet svarer chefkonsulent Bente Olsen på spørgsmålet om, hvem der ejer data:

»Det afhænger af den konkrete sag og er et aftalespørgsmål mellem parterne. Det skal man forholde sig til, inden man indgår aftalen«.

Yamanouchi oplyser, at alle rådata er internt materiale, som ikke må komme ud af huset, samt at den kliniske forsøgsrapport først var færdig i oktober - det vil sige flere måneder, efter artiklen var trykt.

Ugeskrift for Læger har via e-mail spurgt European Urology, hvor artiklen blev trykt, hvorvidt de støtter de internationale retningslinjer, som International Committee of Medical Journal Editors har udstukket - tidligere kendt som Vancouver-gruppen - en gruppe, som blandt andet har understreget vigtigheden af, at forfattere og medforfattere har adgang til rådata. European Urology har ikke svaret.

I dag har Gunnar Lose trukket sig ud af sit samarbejde med Yamanouchi, som den 1. april 2005 blev fusioneret med Fujisawa og i dag hedder Astellas. Det er nu det 17.-største medicinalselskab i verden.

Lægemiddelstyrelsen oplyser, at Astellas' svar på Gunnar Loses kritik ikke umiddelbart har givet anledning til kommentarer, samt at Lægemiddelstyrelsen den 5. december 2005 modtog den endelige forsøgsrapport, og at såfremt den giver anledning til kommentarer, vil Lægemiddelstyrelsen vende tilbage til sagen.

Læs mere på side 609, 611 og 613.

Supplerende littaratur

LÆS MERE

Gunnar Lose: Konklusionen holder ikke , Ugeskrift for Læger nr. 6, 2006.

Astellas: Gunnar Lose kom på artiklen af høflighed, Ugeskrift for Læger nr. 6, 2006.

Medicinalndustrien bruger spøgelsesforfattere, Ugeskrift for Læger nr. 17, 2005.

Sponsorship, Authorship, and Accountability, Ann Intern Med nr. 6, 2001.