miRNA ved glioblastomer - potentiale og begrænsninger

Cancer er en genetisk sygdom, der karakteriseres ved abnorme genprodukter, der er bestemmende for den maligne fænotype. Onkogen ekspression fremmer bl.a. vækst, invasion, metastasering, tumorfremmende inflammation, angiogenese og abnorm metabolisme samt hindrer immundestruktion. Tumorsuppressorgener hæmmer bl.a. programmeret celledød og nedsætter DNA- repair [1]. Tumorer dannes ud fra »tumorstamceller«, der gennem en klonal udvikling og mange mutationer inklusive ændringer i genekspressionsregulering giver ophav til heterogene tumorer, der indeholder kræftceller med forskellig naturhistorie i samme tumor. En lang række mekanismer har betydning for udviklingen af den maligne fænotype. Viden herom danner grundlag for udviklingen af nye specifikke, målrettede lægemidler, der rammer forskellige grundlæggende mekanismer, der er af betydning for tumorernes vækst f.eks. epidermal growth factor -receptor-inhibitorer, kinaseinhibitorer, telomeraseinhibitorer, angiogeneseinhibitorer etc. [1].

I de senere år har man fået kendskab til en lang række genetiske og transkriptionelle ændringer, der karakteriserer cancerceller - heriblandt mikroribonukleinsyre (miRNA) [2]. Det er små, ikkekodende RNA-molekyler, der regulerer translationen af DNA enten på enkelt gen-niveau eller i hele familier af gener, og man mener, at næsten 30% af den genetiske ekspression er styret af miRNA. Cancerceller mister ofte denne styring. Når miRNA er opreguleret, virker den som et onkogen, og ved nedregulering virker den som en tumorsuppressor. Kendskab til miRNA-profiler og deres funktion i forskellige kræftformer er i dag ganske omfattende og danner grundlag for mange forsøg med udvikling af lægemidler, der specifikt retter sig mod miRNA [2].

I dette nummer af Ugeskrift for Læger beskrives relationen mellem miRNA-fænomener og maligne hjernetumorer, og der ses på mulig behandling med lægemidler rettet mod miRNA. Dette er særdeles relevant, idet patienter med glioblastom - på trods af den fremgang, der har været i behandlingen i de senere år, fortsat ikke lever længere end gennemsnitligt halvandet år [4]. Forfatterne nævner de specielle forhold, der kan begrænse optagelsen af lægemidler i hjernen, bl.a. pga. blod-hjerne-barrieren, og angiver convection-enhanced delivery (CED) som en mulighed for at omgå nogle af disse forhindringer. Ved CED placerer man katetre i tumoren eller dens nærhed og infunderer miRNA mod en trykgradient. Denne metode er kendt i andre sammenhænge og har flere indbyggede begrænsninger. Bl.a. er det fortsat ukendt, hvorledes lægemidlet fordeler sig i de forskellige dele af hjernen [5].

Behandlingen følger to hovedspor. Det ene er at blokere onkogent miRNA med antisense -oligonukleotider enten i nøgen eller bundet form. Det andet er at reaktivere miRNA, der er associeret til tumorsuppressorgener, bl.a. ved hjælp af viral eller nonviral genterapi. Denne behandling gives enten alene eller i en specifik kombination med kemoterapi, således at virkningen af kemoterapien forøges [5]. Behandlingen er begrænset af en lang række biologiske og tekniske problemer [5]. For det første er der fortsat tvivl om reproducerbarheden af de teknikker, der danner beslutningsgrundlaget for, hvilke miRNA'er der er af betydning for den maligne fænotype hos den enkelte patient. For det andet ved man fortsat ikke, hvad der skal til for at opnå vævsspecificitet, således at hæmning af andet væv undgås. For det tredje er der fortsat usikkerhed om, hvordan lægemidlerne skal gives, så man undgår uspecifik nedbrydning og sikrer tilstrækkelig direkte eller indirekte tilgængelighed af lægemidlet. For det fjerde er det uafklaret, hvordan man sikrer sig, at alle relevante tumorceller bliver ramt.

Behandlingen er p.t. ikke tilgængelig i Danmark. Udfordringerne er store, og fremskridt på dette område vil kræve et tæt samarbejde mellem basalforskere, klinikere, bioinformatikeksperter og industri. Til gengæld vil et sådant tæt samarbejde kunne føre til løsning af problemerne inden for en overskuelig tid, hvilket forhåbentligt vil føre til en mere effektiv behandling af patienter med glioblastom.

Korrespondance: Hans von der Maase, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: hans@vondermaase.dk

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk