Skip to main content

Det var den svenske læge Ulla Hedners interesse for koagulationsprocessen og blødersygdomme, sammen med hendes vedholdenhed, visionære ideer og ikke mindst harme over, at en mindre gruppe af bløderpatienter ikke kunne hjælpes af den eksisterende behandling, der for mere end 20 år siden skabte grundlaget for udvikling af faktorpræparatet NovoSeven.

Ulla Hedner var frustreret over, at de bløderpatienter, der enten spontant udviklede antistoffer mod egne koagulationsfaktorer, eller udviklede dem som reaktion på traditionel bløderbehandling med koagulationsfaktorerne VIII eller IX, ikke kunne hjælpes men måtte leve i lidelse. Det drejede sig om 15-20% af patienterne med blødersygdom. Ulla Hedners oprindelige idé var at forsøge at omgå koagulationsprocessen, og i stedet for at give denne patientgruppe en blanding af koagulationsfaktorer, mente hun, at det var værd at forsøge at give dem én type koagulationsfaktor ad gangen.

Det var ikke nogen let opgave at løse dengang uden eftertidens genteknologiske muligheder. Det tog da også Ulla Hedner år at oprense tilstrækkelige mængder af faktor VII fra blodplasma, før at hun havde tilstrækkeligt med faktor til at indlede en behandling. Det lykkedes, og i 1983 publicerede hun sammen med en amerikansk forsker de første resultater fra de to vellykkede behandlinger med faktor VII. Forinden havde Ulla Hedner præsenteret sin idé for to medicinalfirmaer, men havde fået et nej tak begrundet i, at hendes fokusområde ikke var økonomisk rentabelt på grund af den lille patientpopulation. Men Novo Nordisk sagde ja til hendes forskningsprojekt og etablerede fra start en mindre selvstændig forskningsgruppe med Ulla Hedner som leder.

»Det tjener vores daværende administrerende direktør Mads Øvlisen og koncernforskningsdirektør, Ulrik V. Lassen til ære, at de så et potentiale i Ulla Hedners forskning, men ingen havde på det tidspunkt mulighed for at forudse, at Novo Nordisk 20 år senere skulle undersøge en lang række af nye indikationsområder for patienter, der ikke har blødersygdom. Oprindeligt var det målet at udvikle en livgivende behandling til en lille gruppe patienter. Novo Nordisks beslutning blev truffet i en tidsperiode, Ulla Hedners forskning faldt sammen med fremkomsten af hiv/aids, og de alvorlige konsekvenser for brug af blodprodukter, som det medførte. Samtidig fandt Novo Nordisk, at hendes forskning var en unik chance, der passede godt ind i virksomhedens gryende bioteknologiske forståelse, og som kunne give Novo Nordisk en mulighed for at udvikle en rekombinant proces, hvor menneskets faktor VII-gen lægges ind og udtrykkes i en cellelinje, der kan dyrkes i stålgæringstanke, oprenses og tilbydes som et rekombinant produkt«, siger koncernforskningsdirektør Mads Krogsgaard Thomsen, Novo Nordisk A/S.

Målet blev nået, og i 1988 kunne Ulla Hedner i the Lancet publicere den første behandling med et rekombinant produkt. Mere end 20 år efter de første skridt blev taget i denne udvikling, er Ulla Hedner stadig en kritisk deltager i forskningsgruppen og er i dag ekspert på alle områder af sit eget lægemiddel.

Anekdotisk evidensbase

Det var først i slutningen af 1990'erne, at Novo Nordisk begyndte at fokusere på mulighederne for at udvide indikationsområdet for NovoSeven og produktets potentiale for at blive verdens første og eneste hæmostatikum eller generelt blødningsstandsende lægemiddel. Baggrunden var, at ny viden havde vist, at faktor VII's reaktion med vævsfaktor, ved bristning af et blodkar, er helt central og afgørende for blodets størkningsproces. Det var en viden, der radikalt har ændret forståelsen af blodets koagulation. Dette sammenholdt med at der blev publiceret en række forskellige kliniske erfaringer, hvor klinikere som et sidste forsøg gav NovoSeven som eksperimentel behandling til patienter med massive, livstruende, ukontrollable blødninger - uanset årsag - hos ikkeblødere. Det var en eksperimentel behandling, der ofte havde en så overvældende positiv effekt, at nogle klinikere efterfølgende har været svære at overbevise om nødvendigheden af placebokontrollerede undersøgelser af NovoSevens effekt. For flere klinikere har observeret, at den kraftige blødning standsede inden for ganske få minutter efter indgift af NovoSeven. Også I Danmark har NovoSeven været brugt eksperimentielt i mindre omfang i akutte situationer.

Den mest berømte case om brugen af NovoSeven som eksperimentel behandling er om den israelske soldat, der var kommet til at skyde sig selv i maven med en kraftig livstruende blødning til følge. En israelsk fagkollega til Ulla Hedner blev tilkaldt, skaffede lynhurtigt det nødvendige faktor VII-præparat, der på kort tid standsede blødningen i et omfang, så det var muligt at operere og redde patienten. Denne og andre case-eksempler har ført til, at NovoSeven i dag er godkendt af regeringen i Israel til »compassionate use« behandling af akutte, livstruende blødninger.

Novo Nordisk har i dag flere studier i klinisk fase II for at undersøge effekt, dosis og bivirkninger ved flere indikationsområder hos patienter med svær blødning, der ikke skyldes hæmofili. Ca. 1.000 mennesker dør årligt af forblødninger i Danmark. Et ukendt antal af disse dødsfald vil måske kunne forhindres ved brug af NovoSeven.

»Til dato har over 1.500 patienter været under behandling i vores globale kliniske fase II-studier. Derved vokser vores sikkerhedsdatabase og vores tryghed for, at vi ikke påfører patienterne en stor risiko. Kunsten er at kunne angive de korrekte indikationer og doseringer til klinisk brug på basis af prospektive, randomiserede og GCP (good clinical practice) baserede kliniske undersøgelser«, siger Mads Krogsgaard Thomsen.

Stor effekt - få bivirkninger

Erfaringerne fra behandling af blødere viser, at NovoSeven har en effekt på over 90%, og at risikoen for bivirkninger er under 1%. Erfaringen bygger på mere end 400.000 definerede daglige doser verden over. Den lave risiko for bl.a. blodprop skal ses i lyset af, at flere af de patienter, der har fået NovoSeven, er i høj risiko for at udvikle blodpropper. Omfanget af disse bivirkninger hos ikkeblødere er på nuværende tidspunkt ufuldstændigt dokumenteret.

Det er uafklaret i hvilket omfang ikkeblødere, der har lidt et massivt blodtab, har en risiko for blodpropsdannelse, der er sammenlignelig med blødere, men den kliniske database fra de 1.500 behandlede ikkebløderpatienter i fase 2-afprøvningerne viser på nuværende tidspunkt ikke nogen signifikant overhyppighed af bivirkninger i forbindelse med behandling med NovoSeven.

Da NovoSeven kom på markedet i 1996 i Europa og i 1999 i USA, var den frygtede tilstand dissemineret intravaskulær koagulation, DIC, der bl.a. ses hos patienter med svære traumer, en kontraindikation. Men i dag er der rapporteret om flere tilfælde, hvor NovoSeven har været anvendt uden komplikationer i form af blodpopper trods en DIC-tilstand. Den høje effekt og lave risiko for alvorlig bivirkning ved behandling med NovoSeven menes at kunne forklares ud fra NovoSevens virkningsmekanisme.

»Vi ved, at NovoSeven virker, der hvor der er sket en brist i karret. Karskaden fører til præsentation af vævsantigenet, Tissue Factor, som faktor VIIa binder sig til. Bindingen medfører den første dannelse af trombin, der igen sikrer, at en større mængde faktor VIIa binder sig til de herved aktiverede blodplader. Det fører til dannelse af yderligere mængder af trombin, og til at den egentlige koagulation sker i form af et fibrinklot. Hvis blodplader undslipper fra området, skyldes det, at de ikke mere er aktiveret, og derfor reagerer de ikke med faktor VII. Erfaringerne med NovoSeven strider indtil videre imod den gængse opfattelse, at et lægemiddel der har en særlig god effekt, også hyppigt har bivirkninger - og at et lægemiddel, der kun har få bivirkninger ofte kun har en ringere effekt. Det er et af de ærgerlige paradokser her i livet - men som NovoSeven tilsyneladende bryder med«, siger Mads Krogsgaard Thomsen.

Store udfordringer for Novo Nordisk

De nye indikationsområder for NovoSeven, som Novo Nordisk for øjeblikket undersøger, falder inden for to hovedgrupper. Den ene er livstruende blødningstilstande som blødende åreknuder i spiserøret (eosophagusvaricer), hjerneblødning og større traumer med stort blodtab. Den anden gruppe af indikationer falder inden for blødningstilstande i forbindelse med elektiv (planlagt) kirurgi, hvor der inden operationen er en forventning om en større blødning, eller hvor der under operationen opstår en blødning, der er svær at standse, og som kræver tilførsel af større mængder af blod. Det kan også være i forbindelse med knoglemarvstransplantation, hvor der i ugerne efter er en øget risiko for blødning.

For patienterne i den første gruppe er fokus rettet mod at redde menneskers liv eller at forbedre deres prognose, hvorimod fokus for patienterne i den anden gruppe primært er profylaktisk eller ved akut opstået kirurgisk blodtab. Profylaktiske indikationer kræver væsentlig mere cost-benefit-dokumentation end behandling af livstruende blødningstilfælde.

»Samfundet er til enhver tid indstillet på at iværksætte behandling, der redder liv - men i forhold til elektiv kirurgi skal vi kunne retfærdiggøre, at det giver værdi for samfundet at benytte NovoSeven frem for blodtransfusion. Vi skal således kunne dokumentere, at der ved brug af NovoSeven sker en reduktion i behovet for blodtransfusion, formindskelse af blodtabet, mindre risici for komplikationer, mindre sygelighed, og at det økonomisk kan betale sig for samfundet.

For indikationerne inden for livstruende blødninger er traumer et af de områder, hvor det er vanskeligt at udføre en dosis-respons-undersøgelse, fordi patientgruppen er meget heterogen. Det er meget lettere for fx patienter med hjerneblødning. Derfor går vi i traumebehandlingen ud med den dosis, vi ud fra de eksisterende eksperimentelle erfaringer har set virker ved behandling af traume.

Inden for behandling af traumer betræder vi et helt nyt område, hvor ingen har været før. Det kræver, at vi skal i dialog med både klinikere, eksperter og de regulatoriske myndigheder, og det giver en meget spændende videnskabelig ånd omkring dette arbejde«, siger Mads Krogsgaard Thomsen.

At NovoSeven er et lægemiddel, flere finder interessant, ses bl.a. ved, at antallet af videnskabelige publikationer med NovoSeven er i hastig vækst. Antallet er således steget fra den første artikel som Ulla Hedner skrev i 1983 til omkring 6.000 publikationer i dag.

»Det er et helt nyt udviklingsområde og en stor udfordring for Novo Nordisk. En hæmatologisk patient er noget ganske andet end en patient, der bløder af anden årsag, og der som udgangspunkt ikke har nogen koagulationsforstyrrelse, men udvikler det i takt med blødningen og den iværksatte behandling med væske og plasmapræparater. Det er et område, vi skal forske længe i for at få en dokumenteret viden om hele NovoSevens potentiale.

Koagulationsbiologien er en yderst kompliceret proces - hvor vi også mangler en tilgængelig og ambulant analysemetode til hurtig vurdering af patientens koagulationstilstand. Derfor støtter Novo Nordisk forskning i udvikling af teknologi, der kan foretage denne analyse, således at læger på et mere rationelt grundlag kan vurdere, hvilke patienter der har behov for fx NovoSeven, og hvor meget NovoSeven, der bør doseres.

Det er også en meget stor udfordring for os at følge med i den videnskabelige udvikling inden for de mange områder, hvor NovoSeven kan være relevant.

Indikationsområderne er så forskellige og spredte, at der ingen fællesnævner er. Specialerne er forskellige, lægerne er forskellige og traditionerne er forskellige - og du er nødt til deltage i flere forskellige kongresser verden over. Det er en meget stor opgave for os. Det er væsentligt nemmere inden for diabetes, hvor der afholdes to væsentlige kongres- ser hvert år - en i Europa og en i USA«, siger Mads Krogsgaard Thomsen.

NovoSeven - de økonomiske aspekter

Salget af NovoSeven steg med 17% (opgjort i danske kr.) i år 2002, sammenlignet med 2001, hvilket svarer til 3.621 mio. kr. Salgsvæksten blev primært realiseret i Nordamerika, fulgt af Europa, internationale operationer, Japan og Asien. Det er fortsat behandling af medfødte koagulationsforstyrrelser, der er hovedanvendelsesområdet, og som også tegner sig for den væsentligste del af væksten. Desuden har der været en stigende anvendelse inden for anvendelse af NovoSeven i forbindelse med planlagte operationer og ved eksperimentel behandling.

Koagulationsprocessen

Koagulationsprocessen er en uhyre kompleks proces. I 1964 blev kaskademodellen præsenteret in vitro og efterfølgende undersøgt gennem in vivo undersøgelser. Selvom denne model giver et godt fundament for den laboratoriemæssige evaluering af koagulationsforstyrrelser, så giver den ikke en fyldestgørende forklaring på de processer, der i organismen fører til standsning af blødningen. Den nyeste viden peger på, at koagulationsfaktor VII har en central rolle.

Ved bristning af et kar præsenteres vævsfaktor (Tissue Factor), der normalt ikke er i kontakt med blodet. Denne binder sig til faktor VIIa og danner et aktivt enzymkompleks, der er i stand til at aktivere faktor X, der igen omdanner protrombin til trombin. Trombin er nødvendig for, at det inaktive fibrinogen kan omdannes til fibrin, der herved er i stand til at danne den første »prop«.

Trombin aktiverer desuden co-faktorerne faktor V og faktor VIII, og alt dette fører til ophobning af blodplader, der hvor bristningen af karret er sket. De aktiverede blodplader binder faktor VIIa, IXa, VIIIa og Va til overfladen, hvilket fører til yderligere omdannelse af faktor X til det aktive faktor Xa. Komplekset mellem faktor Xa og faktor Va forøger mængden af trombin og dermed af fibrin betydeligt, og sikrer dermed den egentlige koagulation.

NovoSeven

NovoSeven er lig med koagulationsfaktor VIIa, men udviklet ved en rekombinant (génteknologisk) proces. NovoSeven er fremstillet uden anvendelse af humant blod eller væv, men ud fra genmanipulerede nyreceller fra hamstre og med føtalt kalveserum som dyrkningsmedium. Det gives intravenøst og er registreret til anvendelse i forbindelse med blødningsepisoder eller kirurgiske indgreb på mennesker med hæmofili A og B, der udvikler antistoffer mod koagulationsfaktorer enten spontant eller som reaktion på traditionel bløderbehandling.

Gennem de senere år er der beskrevet effekt ved anvendelse af NovoSeven bl.a. ved massive livstruende, ukontrollable blødningsepisoder - uanset årsagerne til disse - hos ikkeblødere. NovoSeven er blevet anvendt i disse situationer som en sidste udvej. I de beskrevne tilfælde aftog blødningen eller stoppede helt typisk efter 5-15 minutter.

Af de blodtransfusioner (erytrocytportioner) der i år 2002 blev givet i H:S til patienter fra andre afdelinger end onkologiske (kræftafdelinger) og hæmatologiske (blodsygdomme) afdelinger er over 25% brugt på patienter, der har fået 30 portioner eller flere (gennemsnit 56 portioner). Blodtransfusion til denne gruppe af patienter er ressourcekrævende både med hensyn til de store mængder af nødvendige blodkomponenter og i form af brug af operationsstue og operations- og anæstesipersonale i et længere tidsrum. I de situationer kan NovoSeven i fremtiden blive et alternativ til blodtransfusion.

Kliniske studier med NovoSeven

Novo Nordisk gennemfører for øjeblikket en række kliniske fase II-undersøgelser, der skal fastslå NovoSevens effektivitet og sikkerhed i forbindelse med regulering af blødninger ved blødende åreknuder i spiserøret, leveroperation, levertransplantation, traumer, knoglemarvstransplantation og hjerneblødning. De foreløbige resultater viser, at NovoSeven har potentialet til at blive verdens første blodstandsende lægemiddel (hæmostatikum).

I 2003 blev der i the Lancet publiceret et hollandsk studie, der viste, at NovoSeven også har effekt som forebyggende behandling ved planlagt operativ fjernelse af blærehalskirtlen (prostatektomi). Brugen af NovoSeven førte til mindre blødning, ingen brug af blodtransfusion, kortere operationstid og bedre oversigtsforhold i operationsfeltet for operatøren.

Der foreligger en række forskellige publikationer vedrørende kliniske erfaringer med brug af NovoSeven ved massive, livstruende blødninger hos ikkeblødere. En oversigt findes på http://www.cemtv.dk/publikationer/docs/NovoSeven/index.html