. . . og vinderen er . . .

I dette nummer publiceres en analyse af et Cochcrane review vedrørende effekten af et- versus to- og to- versus tre-stofskombinationskemoterapi til metastaserende ikkesmåcellet lungecancer [1].

Forfatternes konklusioner er klare: Tostofskombination er bedre end monoterapi, og en trestofskombination forbedrer ikke overlevelsen, men medfører øget toksicitet.

Det kan måske undre, at der skal gennemføres 57 randomiserede kliniske studier - som omfatter ca. 11.000 patienter - for at kunne drage disse konklusioner [1]. En rimelig god forklaring er dog til rådighed: Selv om en række centrale cellulære mekanismer vedrørende virkning/resistens og effekt af cytotoxica er velkendte, svigter translationen af viden fra laboratorium og prækliniske undersøgelser til de kliniske forsøg desværre ofte. Da der er en række potentielt virksomme stoffer, giver kombinationer af disse indbyrdes - i forskellige doseringer, administrationsformer, sekvenser etc. - et meget stort antal kombinationsmuligheder - og det er disse, der testes i kliniske undersøgelser.

Forfatterne anbefaler, at denne strategi indstilles, og at der i stedet satses bl.a. på kliniske undersøgelser af nye biologiske stoffer - det såkaldt »targeterede behandlingsprincip« - og herunder på disse i kombination med kemoterapi og strålebehandling.

Udviklingen af nye cytotoxica er langvarig og kræver betydelige økonomiske ressourcer, idet kun et mindre antal af de mest lovende stoffer gennemfører fase I- (toksiciteten i den humane model) og fase II-undersøgelserne (hvor den kliniske effekt på en lang række kræftsygdomme screenes). De relativt få, der introduceres til afprøvning i et fase III-regi, skal her testes mod det bedst kendte. Omkostningerne - samt afskrivning på de nedlukkede projekter - skal dækkes i en efterfølgende 10-15 årig patentperiode.

Baseret på nye molekylærbiologiske teknikker udvikler en underskov af mindre biovirksomheder nu et stort antal designerstoffer, som målrettet virker mod vitale vækstmekanismer for tumorcellen - men ofte også i de normale celler. De mest lovende opkøbes af de store medicinalvirksomheder, med henblik på klinisk afprøvning og en eventuel efterfølgende markedsføring. Så der er - heldigvis - trængsel i pipelinen, og der forventes introduktion af ca. 50 nye biologiske stoffer inden for bl.a. kræftbehandlingen de næste fem år.

Med den meget hurtige introduktion af nye biologiske stoffer er det indlysende, at vi ikke får robust klinisk/videnskabelig erfaring med et stof, før et nyt introduceres, og kort efter udvikles undertiden et kombinationsstof af to nye stoffer osv. Denne proces medfører også, at omkostningerne skal finansieres over en kortere periode - hvorfor prisen ofte er høj.

Det er i denne sammenhæng de store medicinalvirksomheder - og ikke det erhvervede kliniske/eksperimentelle vidensgrundlag - der har den afgørende indflydelse på den klinisk-eksperimentelle udviklingsstrategi.

Nye molekylærbiologiske teknikker muliggør i stigende grad bestemmelse af prognostiske og prædiktive markører for valg af den mest hensigtsmæssige behandling til den enkelte patient, og er dermed værktøjet til den »skræddersyede behandling«.

Den klassiske trial and error -kliniske undersøgelse vil i stigende grad blive erstattet af undersøgelser af patientpopulationer med specifikke molekylærbiologiske prognostiske - og prædiktive profiler - i »konkurrence« med behandlingsstrategier, der er baseret på et biologisk rationelt grundlag for den enkelte patient i den aktuelle sygdomsfase. De kliniske undersøgelser, metaanalyser og review skal derfor hurtigere end tidligere kunne angive den bedste behandling til nøje afgrænsede patientgrupper.

Tilgangen af nye stoffer faciliteres - helt fornuftigt - nu også af, at der i proceduren for registrering ikke alene lægges vægt på, at overlevelsen forlænges. Fremover vil også varigheden af den periode, hvor sygdommen er i ro, og patienten er lindret for symptomer, indgå i vurderingen.

Lad os sluttelig glædes over, at der de seneste år er sket markante fremskridt inden for behandling af lungecancer. Disse fremskridt omfatter f.eks. at flere patienter kan tilbydes behandling, idet toksiciteten af de biologiske stoffer generelt er mindre; kombination af traditionel kemoterapi og et biologisk stof er for første gang vist at forbedre effekten; patienter selekteres til specifik behandling på baggrund af den histologiske type; biologiske stoffer og kemoterapi kombineres på utraditionel vis; og resultaterne kan kobles til viden fra kliniske databaser og biologisk materiale fra patobiobanken.

Udfordringen nu er at sikre rekruttering af patienter til randomiserede kliniske undersøgelser, som er designet på baggrund af den nyeste klinisk-eksperimentelle viden - som modvægt til den individuelt »skræddersyede« behandling - som ikke tilfører ny viden, der er baseret på et videnskabeligt grundlag.

Korrespondance: Torben Palshof, Onkologisk Afdeling D, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: tp@oncology.dk

Interessekonflikter: Ingen