Regeneration af menneskehjertet: et faktum !

Det har inden for kardiologien været et etableret dogme, at hjertemyocytter ikke kan dele sig, og at tabt hjertemuskel (fx efter et myokardieinfarkt) derfor ikke kan regenereres. Denne antagelse er i de seneste år blevet undermineret ikke mindst under indtryk af stamcellers evne til at kolonisere forskellige væv og disse cellers evne til transdifferentiering til værtsorganets cellelinjer. Specielt har Piero Anversas gruppe fra New York Medical College markeret sig som bannerfører for hjertets regenerationsevne, de har bl.a. eksperimentelt påvist, at adulte stamceller kan gendanne et strukturelt og funktionelt myokardium efter et hjerteinfarkt, uanset om stamcellerne isoleres fra knoglemarven og injiceres direkte i infaktets randzone (1), eller om de mobiliseres ved subkutan injektion af kolonistimulerende vækstfaktor og selv finder vej til infarktet (2). Laboratoriet har desuden for nylig påvist forekomst af mitoser og ekspression af proliferations- markører i menneskehjerter ved terminalt hjertesvigt (3) og efter myokardieinfarkt (4), hvilket gav anledning til en heftig diskussion om de prolifererende cellers identitet, dvs. om det var primitive stamceller eller regulære hjertemyocytter. Her ved begyndelsen af det nye år har gruppen på ny vakt opmærksomhed ved at fremlægge utvetydige beviser på, at der hos mennesket findes endogene mekanismer, som kan medføre dannelse af nyt myokardium i det adulte hjerte (5).

Det er velkendt, at der efter organtransplantation i forbindelse med rejektion kan optræde kimære tilstande pga. udveksling af immunologiske celler mellem donor og recipient. På denne baggrund fremsatte forskergruppen den hypotese, at primitive celler fra recipienten efter hjertetransplantation translokerer til donorhjertet, hvor de ved proliferation og uddifferentiering bidrager til remodellering af graften. Man udnyttede elegant tilgængeligheden af hjerter fra mandlige recipienter, der havde fået indsat et hjerte fra en kvindelig donor og derpå var døde af anden årsag end rejektion, idet dette relativt sjældne kønsmismatch gav en let mulighed for identifikation af celler fra recipienten ved tilstedeværelse af Y-kromosomet. Sidstnævnte blev påvist ved fluorescens-in situ-hybridisering, og man foretog desuden immunohistokemisk detektion af markører for stamceller, hæmatopoietiske cellelinjer, hjertemyocytter og celleproliferation. Undersøgelserne viste, at alle de transplanterede hjerter var kimære, og at 10-20% af hjerternes myocytter og vaskulære celler (dvs. glatmuskelceller og endotelceller) indeholdt Y-kromosomet. De fleste celler med Y-kromosom kunne ikke adskilles morfologisk fra nært- eller fjerntliggende celler uden Y-kromosom, og ca. 20% af disse celler viste tegn på replikation ved ekspression af det cellecyklusrelaterede antigen Ki-67, mens dette kun var tilfældet for ca. 1% af cellerne uden Y-kromosom. Hjerterne havde været implanterede i 4-552 dage, og det var bemærkelsesværdigt, at selv donorhjertet hos den patient, der døde allerede fire dage efter transplantationen, indeholdt en mængde veldifferentierede myocytter med Y-kromosom. Antallet af primitive udifferentierede celler med ekspression af fx c-kit (som er receptor for den såkaldte stamcellefaktor) var ca. fire gange større i de transplanterede hjerter end i normale kontrolhjerter, og over 80% af disse celler havde ikke Y-kromosom, dvs. de stammede fra donororganet. Der kunne i de primitive celler ikke påvises ekspression af hverken hæmatopoietiske cellelinjemarkører eller myocytspecifikke transkriptionsfaktorer, mens det for sidstnævnte var tilfældet i de fleste celler med Y-kromosom, som derfor havde forpligtet sig til myocytdifferentiering (5).

Kommentar

Undersøgelsen dokumenterer, at det adulte menneskehjerte i sig selv indeholder stamceller, der kan proliferere og regenerere myokardiet efter en hjertetransplantation, ligesom der i relation hertil sker en translokation af disse celler fra recipienten til det implanterede hjerte. Oprindelsesstedet for de primitive celler kendes endnu ikke, men som anført har forskergruppen tidligere vist, at cirkulerende knoglemarvsderiverede celler kan hjemsøge et skadet hjerte og uddifferentieres til alle celletyper i myokardiet (1, 2). Selv om de primitive celler i den foreliggende undersøgelse ikke viste eks- pression af markører for hæmatopoietiske cellelinjer, kan disse markører fx være gået tabt efter forankring i myokardiet. Det er også uafklaret, hvordan cellerne aktiveres og mobiliseres til at hjemsøge hjertet efter en transplantation, men da organet fx er udsat for iskæmireperfusion og ændret vægtension, er det formentlig tilsvarende mekanismer som dem, der er ansvarlige for hæmatopoietiske stamcellers kardiale hjemsøgning og uddifferentiering efter et myokardieinfarkt (4). Selv om det med de refererede resultater nu fremstår som ubestrideligt, at hjertet indeholder primitive celler med bevaret proliferativ kapacitet og evne til myocytuddifferentiering, er det oplagt, at denne endogene helingsmekanisme sædvanligvis ikke er tilstrækkelig, fx efter et myokardieinfarkt. Perspektiverne er fascinerende, men fremtiden må vise, om dette regenerationssystem kan kontrolleres terapeutisk og indebære forbedret hjertefunktion hos og forbedret prognose for patienter med hjertesvigt.

Antaget den 22. januar 2002.

Amtssygehuset i Gentofte, kardiologisk laboratorium.

Litteratur