Rofecoxib - en tilbagetrækning med implikationer

Den 30. september 2004 trak Merck & Co. blockbusteren rofecoxib ud af markedet pga. en øget kardiovaskulær risiko, hvilket har sendt chokbølger igennem medicinalindustrien, lægeverdenen og det regulatoriske system. Imidlertid har advarselslamperne blinket, lige siden rofecoxib blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 1999, og det er påfaldende, at tilbagetrækningen først kommer, efter at millioner af patienter er blevet eksponeret. Som den eneste af de involverede parter bærer patienterne intet ansvar i denne triste sag, der stiller spørgsmålstegn ved det etablerede system til postmarketingovervågning af nye medikamenters sikkerhedsprofil.

Cyclooxygenase (COX)-1 og -2 er bifunktionelle enzymer med cox- og hydroxyperoxidaseaktivitet, som sekventielt omdanner arakidonsyre til prostaglandiner, dvs. forstadier til bl.a. prostacyklin og tromboxan A2 . Uselektive nonsteroide antiinflammatoriske droger (NSAID) hæmmer både COX-1 og COX-2, men deres antiinflammatoriske effekter skyldes COX-2-hæmning, og de gastrointestinale bivirkninger skyldes COX-1-hæmning, hvilket medførte udvikling af selektive COX-2-hæmmere, jf. gennemgangen af præparaternes bivirkninger i dette nummer af Ugeskriftet [1]. Prostacyklin medfører bl.a. vasodilatation og hæmmet trombocytaktivering, mens tromboxan A2 , det dominerende COX-1-produkt fra trombocytter, har modsatte effekter. Trombocytter indeholder ikke inducerbar COX-2, men COX-2 kan induceres i endotelceller, og selektive COX-2-hæmmere reducerer prostacyklinsyntesen in vivo i samme grad som uselektive NSAID. Coxibernes hæmning af prostacyklinsyntesen, men manglende effekt på tromboxan A2 -dannelse i trombocytter, giver derfor en rationel hypotese for, at den hæmostatiske balance kan tippe i retning af trombose.

Efter at man i kardinalstudierne CLASS og VIGOR fandt færre mavesår ved behandling med celecoxib hhv. rofecoxib end med traditionelle NSAID, er coxiber blevet aggressivt markedsført, skønt de endelige data fra CLASS ikke viste forskel i de prædefinerede gastrointestinale endepunkter, og VIGOR viste en fem gange forøget relativ risiko for myokardieinfarkt ved behandling med rofecoxib i forhold til med naproxen [2]. Sidstnævnte blev af rofecoxibs støtter forklaret ved en beskyttende effekt af naproxen, selv om det ikke er underbygget af definitive data. Allerede i 2001 blev der derfor fra uafhængig side efterlyst kliniske forsøg mhp. afklaring af coxibernes kardiovaskulære risikoprofil [2]. Undersøgelserne ville have kostet en brøkdel af coxibernes reklamebudgetter, men blev ikke sat i gang, og de regulatoriske myndigheder var påfaldende tavse. I de forløbne år er bekymringen ikke blevet mindre, og senest er f.eks. parecoxib, et prodrug til valdecoxib og den første COX-2-hæmmer til intravenøs brug, fundet at være relateret til kardiovaskulære problemer ved postoperativ smertebehandling af bypassopererede patienter [3].

Den aktuelle anledning til tilbagetrækning af rofecoxib skyldes lidt af en tilfældighed, nemlig at der fremkom et signal ved en interimanalyse af data fra det endnu upublicerede APPROVe-studie, hvor 2.586 patienter med colonpolypper blev randomiseret til behandling med rofecoxib eller placebo mhp. forhindring af polyprecidiv. Generelt var kardiovaskulær sygdom et ekslusionkriterium, og selv om mortaliteten efter 18 måneder var ens i de to grupper, havde 3,5% af patienterne i rofecoxibgruppen fået myokardieinfarkt eller apopleksi mod 1,9% i placebogruppen (p< 0,001). Det blev altså rofecoxibs endeligt og har medført en voldsom debat, specielt i USA, hvor reaktionerne går fra massive sagsanlæg og krav om ansvarsplacering til, at tilbagetrækningen var en overreaktion, som kunne være klaret med en advarselsmærkning.

Sagen rejser en række spørgsmål, ikke mindst om rofexocibs kardiovaskulære risiko er en klasseeffekt for alle coxiber. Der er foreløbig ikke definitiv evidens for, at det ikke er tilfældet, men der er bl.a. forskelle på coxibernes farmakokinetik, COX-2-selektivitet og kardiorenale effekter, ligesom f.eks. celecoxib ikke har givet noget negativt kardiovaskulært signal i CLASS eller i igangværende undersøgelser ved colonpolypper eller Alzheimers sygdom. Imidlertid er den fælles tendens i datasættene for flere af coxiberne bekymrende, og bevisbyrden ligger naturligvis hos dem, som hævder, at risikoen alene vedrører rofecoxib. Det er derfor glædeligt, at Pfizer nu vil iværksætte en undersøgelse med celecoxib hos patienter med osteoartrose og kendt koronarsygdom. Under alle omstændigheder giver det stof til eftertanke, at disse undersøgelser først iværksættes, efter at der i snart fem år har foreligget et rationelt grundlag herfor. At historien er et wake up call til de regulatoriske myndigheder, lægemiddelindustrien og lægerne om at leve op til vores ansvar, siger sig selv.

Korrespondance: Peter Riis Hansen , Kardiologisk Laboratorium, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: prh@dadlnet.dk

Interessekonflikter: Ingen angivet