Skuffeforskning

Negative forskningsresultater er også positiv forskning.

Men de negative resultater bliver kun sjældent offentliggjort, og det er synd for forskningen og i sidste ende patienterne, mener flere og flere kritikere.

Cochrane Centret er blandt de skarpeste kritikere af de skjulte, negative resultater.

Asbjørn Hróbjartsson, læge og seniorforsker på Nordic Cochrane Centret, siger, at der er følgende to væsentlige former for manglende offentliggørelse af negative forskningsresultater.

• Hele studier lukker og slukker for offentliggørelsen på grund af negative resultater.

• Negative resultater inden for det enkelte studium bliver tilbageholdt.

»Det er et stort problem med manglende offentliggørelse af negative forskningsresultater. Ingen ved hvor stort det er, men jeg vurderer, at det er langt større, end vi umiddelbart tror,« siger Asbjørn Hróbjartsson.

»Vi kommer ikke ud over det her problem, medmindre at vi gør tre ting: Dels sørger for, at alle randonomiserede kliniske forsøg bliver registreret, dels at protokoller til randomiserede undersøgelser er offentligt tilgængelige, og endelig at al data om effekter og bivirkninger også er offentligt tilgængelige,« mener han.

I en artikel i Jama [1] har han som del af en international forskergruppe, påvist, at der manipuleres på livet løs i tidsskriftsartiklerne.

Der er fx stor forskel på effektmålene fra protokol til publikation. De negative resultater omtales ikke, men dirigerer studierne mod nye effektmål.

»I vores studie fandt vi, at der i over 60 procent af de randomiserede undersøgelser var ændringer i protokollens primære effektmål. Det er en svært uheldig handlemåde. Enten er det direkte snyd eller også har folk ikke forstået, hvad det vil sige at skrive en protokol, eller også ved de ikke, hvad det vil sige at lave god videnskab. Ingen af de tre forklaringer er særligt rare. Og i ingen af de her omtalte studier var der gjort opmærksom på, at der var gennemført radikale ændringer i protokollen,« oplyser Asbjørn Hróbjartsson.

Andre resultater fra JAMA-artiklen viser, at 50 procent af effekterne og 65 procent af bivirkningerne blev ufuldstændigt beskrevet i de 122 undersøgte tidsskriftsartikler.

International database efterlyses

Asbjørn Hróbjartsson nævner, at ideen med et register over randonomiserede kliniske forsøg er noget, som simrer i internationale forskningsorganer. Han mener, at databasen som minimum bør rumme al forskning inden for EU.

»Der er så stærke argumenter for at offentliggørelse af alle forskningsdata bør gennemføres og så dårlige argumenter imod, at mit bedste bud bliver, at det vil ske før eller siden. For samfundet som helhed kan man kun vinde ved det, patienter såvel som læger. Det er primært medicinalindustrien som piber. Deres hovedargument mod offentliggørelse er, at der er forretningshemmeligheder knyttet til det. Jeg har imidlertid læst en hel del protokoller igennem, og det er et pseudoargument. Man kan skrive de protokoller på en måde, så de forretningshemmeligheder, som knytter sig til produktion af de enkelte midler, kan pilles ud af protokollen,« mener han.

Hróbjartssons forslag om et offentligt register får fuld støtte fra professor, dr.med. Torben Schroeder, chefredaktør på den videnskabelige del af Ugeskrift for Læger.

Han mener, at et offentligt register med protokoller og resultater alt andet lige vil kunne give et mere balanceret syn på evidensen, fordi forskere, som laver Cochrane-analyser og andre meta-analyser, vil få bedre, meget bedre, arbejdsbetingelser.

Torben Schroeder er ubønhørlig i sit krav til offentliggørelse - negative forskningsresultater kan ikke gradbøjes.

»Hvem skulle sidde og gradbøje!? Der må være ens regler. Ellers kan firmaerne investere i folk, som er ,dygtige` til at gradbøje og argumentere for den her ,ubetydelige` bivirkning. Det bliver for kompliceret«, udtaler Torben Schroeder.

Med Helsinki-deklarationen, som forpligter forskere til at søge deres resultater publiceret, plus samarbejdsaftalen mellem Lægeforeningen og Lægemiddelindustriforeningen (Lif), som sikrer lægens uafhængighed, »kan Lif reelt ikke tilbageholde resultater af deres forskning og kliniske forsøg«.

Det mener Stig Waldorff, næstformand i Lifs kliniske forskningsudvalg.

»Da de internationale tidsskrifter i praksis ikke kan videreformidle alle forskningsresultater, foregår der en udvælgelse. En udvælgelse blandt artikler, der indeholder positive som negative resultater. Langt fra alt bliver derfor publiceret - ikke af ond vilje, men af praktiske grunde.

Reglerne er således gode nok - og de justeres løbende, så der altid er den størst mulige kontrol med og sikkerhed for, at kliniske forsøg gennemføres korrekt,« udtaler Stig Waldorf.

Tidsskrifter kan gøre en forskel

Tidsskrifter kan selv gøre noget for at bekæmpe problemet med de skjulte, negative forskningsresultater, nævner Asbjørn Hróbjartsson, og foreslår følgende:

At få en artikel optaget i et tidsskrift skal gøres afhængig af, at protokollerne med filer på data af alle protokollerede effektmål medsendes. Protokollen og diverse datafiler vedlægges videre det manus, som skal vurderes af peer review - og det hele skal ideelt offentliggøres elektronisk.

Også på det punkt kommer Torben Schroeder Cochrane-forskeren i møde.

»En betingelse for at få en artikel i Ugeskrift for Læger kunne være, at forskeren forpligtede sig til at gøre protokollen offentlig. Her bør vi tænke globalt, fx et engelsksproget register, hvor alle igangværende forsøg skulle registreres. Hvis forskeren ikke har offentliggjort protokollen efter en vis frist, klapper fælden, og ingen tidsskrifter vil have med projekter at gøre, som ikke har det fornødne ,stempel`, og forskningen bliver som en slags hælergods, som ikke kan afsættes,« udtaler Torben Schroeder.

Ugeskriftets videnskabelige chefredaktør oplyser i øvrigt, at Vancouver-gruppen, som er det populære navn på en sammenslutning af lægevidenskabelige tidsskrifter verden over, International Committee of Medical Journal Editors, herunder The Lancet og Ugeskriftet, p.t. arbejder på at gøre fælles front mod den ufuldstændige offentliggørelse af forskningsresultater.

En ny politik for publicering af lægevidenskab bliver offentliggjort i de respektive landes tidsskrifter om ca. 14 dage.

Sanktioner til skuffeforskerne

Klar lovgivning, oplysning og debat, gerne i Ugeskriftet, om problemet er løsningen for at ændre adfærd blandt forskerne, mener Asbjørn Hróbjartsson.

»Den billigste og bedste håndtering af problemet er et lovmæssigt krav om registrering af randonmiserede kliniske undersøgelser og i det lange løb også af protokoller og forskningsresultater,« siger han.

Men san ktioner skal der dog være over for skuffeforskerne, vurderer Asbjørn Hróbjartsson:

»Der burde være en sanktion, hvis styrke er mere betydende end den indtjening, et firma kan få ved at tilbageholde oplysninger. Så ville firmaerne virkelig tænke sig godt om. Lægemiddelvirksomhederne er desuden følsomme over for dårlig offentlig omtale. De bruger millioner og atter af millioner af kroner på reklame og kærer sig om deres omdømme, og det kan man påvirke med offentlig omtale. Den enkelte forsker skal også rammes af sanktioner, som kan mærkes, men jeg mener, at det er bedre at fokusere på den struktur og de mekanismer, som skaber problemet, end på enkeltindivider.«

Umulig uredelighed

Torben Schroeder nævner problemet med det såkaldte publikationsbias: at de højt profilerede tidsskrifter som fx The Lancet hellere ser en artikel med positive forskningsresultater end negative.

Men det gælder ikke Ugeskriftet, understreger han.

»Vi er ikke negative over for negative resultater - under forudsætning af at de er lavet ordentligt. På Ugeskrift for Læger sidestiller vi de negative med de positive resultater. Det er altid en fornøjelse at læse et velgennemført projekt, hvad enten det ender med et negativt eller positivt resultat,« udtaler Torben Schroeder.

Han erkender, at det beklageligvis er umuligt for ham og de øvrige redaktører på Ugeskriftet at undersøge, om der er udeladt negative resultater i forskningen bag en ugeskriftsartikel.

»Af og til modtager vi som redaktør artikler med oplysninger, som virker utroværdige, men det er en helt anden boldgade. Der findes mange afarter af uredelighed. Men lige præcis den her form for uredelighed, hvor man undlader at offentliggøre igangværende eller afsluttede forsøg med negative resultater, kan man ikke få fat i,« nævner Torben Schroeder.

Han mener, at forskerne ikke mindst har en forpligtelse til at offentliggøre de negative resultater, fordi der har været mennesker med i forsøgene.

»Patienter og andre mennesker har stillet deres krop til rådighed i forskningens navn. Det er en fornærmelse uden lige over for de mennesker, at man ikke vil offentliggøre forskningen, fordi der ikke er penge i det! Man snyder alle de mange mennesker, som godtroende er gået med til at medvirke i forsøget,« mener han.

Kryptisk lov

For jurist og sekretariatsleder for den videnskabsetiske komite for Århus Amt, Helle Haubro, er loven om det videnskabsetiske komitesystem kryptisk for ikke at sige uforståeligt med hensyn til kravet om offentliggørelse af negative forskningsresultater.

»I loven står, at vi, når vi godkender et forsøg, skal påse, at der sker offentliggørelse af såvel negative som positive forsøgsresultater. Men det skal vi påse allerede ved godkendelsen, og det kan man jo af gode grunde ikke! Vi har så fortolket den bestemmelse til, at vi skal sørge for, at der ikke er noget til hinder for, at såvel positive som negative resultater kan offentliggøres. Der må fx ikke være klausuler i forskningsprotokollen, hvor et firma kan nedlægge veto mod en forskers egen publicering,« forklarer Helle Haubro.

»Vi går ikke videre til forskergrupper, som fx afbryder et forsøg på grund af overvægt af negative resultater, og beder dem om at offentliggøre arbejdet,« siger hun.

Helle Haubro fortæller, at den regionale videnskabsetiske komite ikke på nogen måde opfordrer eller giver forskerne mulighed for at offentliggøre negative forskningsresultater.

Når forsøg er færdige, planmæssigt eller ej, skal den lokale komite have en rapport med beskrivelse af det afsluttede forsøg. Men afrapporteringen er lemfældig. Kontrollen med de negative forskningsresultaters skæbne er derfor mildt sagt løs. Det er helt op til forskernes egen samvittighed, hvilke oplysninger de ønsker at viderebringe til den videnskabsetiske komité og hvordan.

Nogle forskere skriver en flere sider lang rapport, andre få linjer og andre igen sender en offentliggjort artikel som dokumentation, men det sker kun i sjældne tilfælde.

»Vi har ikke standardiserede tilbagemeldinger. Man kan sådan set selv bestemme, hvad man vil skrive i den afsluttende rapport til os. Hvis man vil snyde, så kan man gøre det. Det kan man sagtens,« nævner Helle Haubro.

Svindel er det ikke

Niels Axelsen, overlæge, dr.med., Udvalget Vedrørende Videnskabelig Uredelighed (UVVU), oplyser, at en sag om udeladelse af negative biomedicinske forskningsresultater aldrig har været på dagsordenen, og han forventer i øvrigt heller ikke, at der kommer sager af den karakter.

»Hvis vi i UVVU fik en sag om udeladelse af negative forskningsresultater, ville vi nok sige, at det nok ikke er god videnskabelig skik ikke at publicere negative forskningsresultater, for al forskning skal grundlæggende publiceres eller offentliggøres. Men svindel er det ikke.

Vi traf samme konklusion i Lomborg-sagen. Det han gik og lavede var ikke god videnskabelig skik, men svindel var det ikke. Han havde lavet en subjektiv selektion af litteraturen, og vi vurderede, at han ikke bevidst havde gjort det for at vildlede. Man kunne imidlertid godt forestille sig, at manglende offentliggørelse af forskningsresultater var bevidst, men det er svært at bevise. Hvad skal man forlange af dokumentation?! Man skal næsten forlange et mødereferat, hvor der står, at ,vi publicerer ikke det her, for så får hospitalet ikke sine 10 mio. kroner fra lægemiddelfirmaet til drift af afdelingen`,« siger Niels Axelsen.

EU er på banen

På de seneste møder i Den Centrale Videnskabsetiske Komité (CVK) har emnet manglende offentliggørelse af negative forskningsresultater været på dagsordenen.

Irene Bang Møller, fuldmægtig i CVK, mener, at der i løbet af et par år sandsynligvis vil komme et krav om offentliggørelse af alle negative forskningsresultater - dog ikke fra CVK, men fra EU.

»Jeg tror, at der vil komme et forslag fra EU om, at der skal ske offentliggørelse. I dag vil man i EU se rapporterne fra den forskning, som man giver penge til. Det ændrer ikke ved, at man kan udelade negative forskningsresultater. EU tænker meget i vidensdeling, det er kongstanken i hele forskningsprogrammet. EU er de eneste, der er store, stærke og upartiske nok til at kunne gennemføre et direktiv om, at der skal være krav om offentliggørelse af protokoller og forskningsresultater, positive som negative,« siger Irene Bang Møller.

»Det er et resursespild uden lige ikke også at offentliggøre de negative forskningsresultater, og dermed også et spild af forsøgspersoner, hvis ikke man får resultaterne offentliggjort. Der kan der ligge mange spildte forsøgspersoners kræfter på den bekostning.

Man kan også forestille sig, at der findes næsten parallelle forsøg rundt omkring i verden med ligegyldige eller forvredne resultater, og hvis man aldrig lærer af fejlene, kan forskere og medicinalvirksomheder blive ved med at spilde tid og penge på det. Det kan godt være, at det i det korte løb ikke er i lægemiddelindustriens interesse, at man får offentliggjort ,for meget`. Men i det lange løb må det være i deres interesse, at man ikke kører ind i alle de blindgyder. Man skulle synes, at alle interessenter var bedre tjent med at få det her sat i en eller anden form for systematik,« udtaler Irene Bang Møller.

Spitzer-sagen

For første gang er en sag om manglende offentliggørelse af negative forskningsresultater endt i en retssal.

Chefanklageren i staten New York, Eliot Spitzer, har lagt sag an mod GlaxoSmithKline for at svindle ved at tilbageholde negative forskningsresultater og dermed misinformere de amerikanske læger om Paxil, et antidepressionsmiddel til voksne.

Eliot Spitzer me ner, at GlaxoSmith-Kline bevidst har skjult fire studier, som alle konkluderede, at Seroxat ikke var effektivt over for såvel børn som voksne. Desuden indeholdt studierne antydninger af, at lægemidlet kunne fremkalde selvmordstanker og endog føre til selvmord.

Selv om Paxil kun er beregnet til voksne er det lykkedes GlaxoSmithKline at overbevise de amerikanske læger om, at børn også kan have godt af det. I 2002 solgte GlaxoSmithKline for 55 mio. $ af lægemidlet til børn.

I Spitzers sagsanlæg er der krav om, at GlaxoSmithKline skal betale, hvad der svarer til deres hidtidige fortjeneste på Paxil, hvilket skønnes at være omkring 250 mio. $.

Asbjørn Hróbjartsson, læge og seniorforsker på Nordic Cochrane Centret, siger om retssagen:

»Jeg tror, at sagen vil få stor betydning. At det nu også er blevet et juridisk problem for firmaerne og ikke kun et fagligt problem for forskere og klinikere har en meget stor betydning for, hvordan beslutninger bliver truffet på direktionsgangene i de forskellige firmaer.«

I Danmark sælges Paxil under navnet Seroxat.

Litteratur: