Skip to main content

Svar

Peter C. Gøtzsche, overlæge, Det Nordiske Cochrane Center, Rigshospitalet. E-mail: p.c.gotzsche@cochrane.dk

1. nov. 2005
3 min.

Der har de sidste par år i bl.a. Lancet, BMJ og JAMA været udtrykt stor bekymring for industriens stigende indflydelse på design, analyse og manuskriptudfærdigelse af lægemiddelafprøvninger, og de hermed forbundne skævheder i resultater og konklusioner. Dette budskab videregav jeg. Der er ikke noget usandt i artiklen, men da jeg beskrev syv eksempler på kun én side, var der ikke plads til en nuancering.

For protein C til svær sepsis var der meget væsentlige protokolændringer undervejs (både batch af lægemiddel, patientpopulation og placebo blev skiftet ud). Placebo skiftede fra saltvand til albumin, godt nok i lav dosis, men albumin øger mortaliteten hos kritisk syge patienter [1]. Forskerne burde have oplyst om protokolændringerne i artiklen, som var på 11 sider, eller på en internetside, med link fra artiklen. Protein C var uden påviselig effekt før ændringerne blev indført, 30% versus 28% døde [2]. FDA's Drug Advisory Committee var delt ti mod ti i spørgsmålet, om forsøget viste, at protein C var sikkert og effektivt [2]. Der blev lavet mange post hoc-subgruppeanalyser [2], og det endte med, at stoffet blev godkendt til en subgruppe med APACHE score over 25 [3], dog ikke uden at FDA forlangte yderligere et placebokontrolleret forsøg gennemført, blandt patienter i lavere risiko. Jeg skrev, at FDA konkluderede, at der ikke var tilstrækkelig evidens til at anbefale behandlingen, og mente hermed: underforstået til alle sepsis-patienterne, hvilket jo var hele meningen med dette meget store forsøg, hvor 469 patienter døde. Nordby & Lund mener, det er usandt at kalde »rekombinant humant aktiveret protein C« for protein C. Så må det også være usandt at kalde Adam Oehlenschläger for Oehlenschläger.

Waldorffs kommentarer er ikke retvisende. Voriconazolforsøget var et ækvivalensforsøg, og forfatterne konkluderede i abstract: »Voriconazole is a suitable alternative to amphotericin B preparations«, altså ækvivalens. Den korrekte analyse, i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, men som ikke fremgik af artiklen, viste, at voriconazol var signifikant dårligere end amphotericin B. Og det er rigtigt, at FDA spillede en central rolle for påvisning af uregelmæssighederne, både for dette forsøg, for celecoxib [4], og for protein C. Waldorff hævder, at industrien har begrænset indflydelse på design og tolkning af forsøgene. Det forholder sig lige omvendt [5], hvilket enhver ved, som har forhandlet med et firma om at gøre forsøgsprotokollen eller artiklen (som ofte skrevet af en ghost writer, ansat af industrien), mindre biased. Jeg kan i øvrigt godt leve med, at uafhængige forskere fra Copenhagen Trial Unit publicerer en artikel, Waldorff har forbehold over for. Jeg vil overlade det til forskerne og Waldorff at diskutere artiklen.


Referencer

  1. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40.
  2. Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1027-30.
  3. Siegel JP. Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1030-4.
  4. Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398.
  5. Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA 2003;289;454-65.