Skip to main content

82 Rubidium-PET kan blive den nye myokardieskintigrafi

Philip Hasbak & Andreas Kjær Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin & PET, Rigshospitalet

18. feb. 2011
17 min.


Nuklearkardiologien har siden 1970'erne hovedsageligt været baseret på gammakamera teknologi. Mens gammakameraerne har gennemgået en rivende udvikling, har antallet af perfusionstracere været få. Sideløbende er hjertepositronemissionstomografi (hjerte-PET) kun blevet udført på centre med adgang til cyclotron med kortlivede isotoper og på et meget begrænset antal patienter. Antallet af PET-skannere er steget markant i Danmark og med introduktion af generatorproduceret 82 Rubidium ( 82 Rb) kan hjerte-PET med 82 Rb blive en mulig afløser for den traditionelle myokardieskintigrafi.

I midt-1970'erne tog nuklearkardiologien fart med opdagelsen af den radioaktive kaliumanalog thallium-201 (201 Tl). Fordelingen af traceren under belastning og i hvile vistes at kunne give objektiv information om myokardiets perfusion noninvasivt med et gamma-kamera [1]. 201 Tl er på trods af nogle gode biologiske egenskaber ikke optimal til klinisk billeddannelse; og med introduktionen af de 99m Technetium (Tc)-mærkede perfusionstracere (99m Tc-sestamibi og 99m Tc-tetrofosmin) i begyndelsen af 1990'erne havde man brugbare alternativer. Disse tracere havde bedre fysiske egenskaber end 201 Tl. 99m Tc's fotopeak på 140 keV er optimal energi for gammakameradetektion, og halveringstiden på seks timer muliggjorde administration af en højere aktivitetsmængde, end det var muligt med mere langlivet 201 Tl. Dette resulterede i bedre tællestatistik og billedkvalitet med bedre signal-støj-forhold. Kombinationen af forbedrede tracere og fremskridt i gammakamerateknikken muliggjorde kombinerede perfusions- og elektrokardiogramstyrede single-photon computed tomography (SPECT)-undersøgelser. Den fortsatte udvikling af software muliggjorde bestemmelse af venstre ventrikels vægbevægelse, vægfortykkelse og uddrivningsfraktion, hvilket i dag er en integreret del af nuklearkardiologien og har medført en markant stigning i brugen af undersøgelsen. Selv om SPECT-baseret myokardieskintigrafi fortsat er den dominerende metode for hjerteperfusionsbilleddannelse har PET-teknologien en række fordele, der gør den særdeles interessant til hjerteundersøgelser. I Nordamerika og Japan er anvendelsen af hjerte PET med 82 Rb da også steget markant de seneste år. Det er bl.a. sket som en konsekvens af den store vækst i antallet af PET-skannere i den vestlige verden. I Danmark er antallet af PET- og hybrid PET/computertomografi (CT)-skannere således øget gennem de seneste år, så der aktuelt er ca. 25 skannere installeret på danske hospitaler. Fokus har primært været på brugen af fluorodeoxyglukose (18 F-FDG)- traceren og diagnosticering af patienter inden for det onkologiske område. Den kliniske brug af kardiologisk PET har i Danmark og Europa været begrænset til få specialiserede centre, og i modsætning til i USA har det øgede antal PET- og PET/CT- skannere endnu ikke ændret det forhold. Manglen på kommercielt tilgængelige PET-tracere og manglen på afklaring af økonomisk kompensation i en række europæiske lande har været fremført som en af de største hindringer. På trods af disse faktorer er der overbevisende tekniske grunde til at forvente fortsat vækst i hjerte PET som rutineundersøgelse.

Den klassiske myokardieskintigrafi

I Danmark er 99m Tc-baserede perfusionstracere de mest populære til myokardieskintigrafi. 99m Tc elueres fra en 99 molybdæn/99m Tc-generator, har halveringstid på seks timer og henfalder ved at udsende 140 keV monoenergetiske gammastråler. Efter ekstraktion fra blodet akkumuleres de 99m Tc-baserede perfusionstracere til myocytten svarende til mitokondrieaktiviteten. Myokardieskintigrafier udføres på SPECT-systemer, der er baseret på det traditionelle Anger gammakameradesign: Kollimator plus skintillationsdetektor, der er koblet til fotomultiplierrør. Billedoptagelsen foregår ved rotation af detektorerne omkring patienten. Denne proces kaldes SPECT. For at få en retningsbestemmelse på gammastrålerne benyttes kollimator (en blyplade med parallelle huller) på gammakameraerne, hvilket resulterer i, at tælleeffektiviteten for en kollimeret SPECT-detektor er i størrelsesordenen 0,01%. Til sammenligning har en moderne PET-skanner en tælleeffektivitet på ca. 0,5%. Ved at erstatte skintillatorerne med solid-state -detektorer som f.eks. cadmium-zink-tellurid (CZT) muliggøres et mere kompa kt design, og samtidig øges energiopløsningen. Flere kommercielle udbydere har fremvist kameraer med denne nye teknik, hvilket har resulteret i fysisk mindre, dedikerede hjertekameraer (D-SPECT, Spectrum-Dynamics, CardiArc HD-SPECT Advantage, GE Healthcare Discovery NM 530c). Disse kameraer burde i teorien være mindst lige så gode til at demonstrere perfusion i venstre ventrikel som de eksisterende SPECT-kameraer og med væsentlig kortere optagetid.

Værdien af myokardieskintigrafi i den diagnostiske/prognostiske vurdering og opfølgning af patienter med iskæmisk hjertesygdom (IHS) er veldokumenteret [2, 3, 4]. Undersøgelsen udbydes på alle nuklearmedicinske afdelinger i Danmark og efterspørges i stor grad af de kardiologiske afdelinger, også selv om antallet af udførte myokardieskintigrafier fortsat er lavere i Danmark/Europa end i USA [5]. Patienter, der kan gennemføre en normal myokardieskintigrafi med arbejdsbelastning - dog fraset patienter med diabetes [6] og kronisk nyresvigt [7] - har en god prognose med en etårsrisiko for død eller nonfatal myokardieinfarkt på < 1%, mens patienter med abnorm undersøgelse har en tilsvarende årlig risiko på ca. 6%. Patienter, der gennemfører normal farmakologisk belastningstest, har en lidt højere årlig risiko [8], formentlig fordi patienter, der ikke er i stand til at gennemføre en arbejdstest, har højere klinisk risiko for iskæmisk hjertesygdom.

Myokardieskintigrafiens præcision til vurdering af iskæmi, viabilitet og ventrikelfunktion gør undersøgelsen til et vigtigt og omkostningseffektivt klinisk værktøj [9, 10]. Men myokardieskintigrafien lider af begrænsninger, hvilket åbner op for andre teknikker til vurdering af IHS. Nonuniforme attenuationsartefakter reducerer specificiteten og medfører inkonklusive test, specielt hos kvinder og overvægtige patienter [11, 12]. Ydermere kan den lave opløsning og hjerte/baggrund-ratio forklare nogle falsk negative resultater [13]. Myokardieskintigrafien muliggør kun semikvantitativ bedømmelse af ændringer i den regionale vævsperfusion, og undersøgelsens fysiske begrænsninger tillader ikke absolut kvantitering af perfusion [14], selv om der på det seneste er gjort forsøg herpå [15]. Selv med state of the art -myokardieskintigrafi er det derfor ikke muligt at påvise perfusionsabnormaliteter ved fysiologiske tilstande, der resulterer i ensartet perfusionsreduktion i myokardiet, hvilket kan være tilfældet hos patienter med »balanceret" iskæmi [16] (f.eks. trekarssygdom, diffus endotelial dysfunktion og/eller mikrovaskulær sygdom).

Positronemissionstomografi som alternativ

Ved PET-undersøgelser benyttes en klasse af radioaktive tracere, der henfalder ved emission af en positronpartikel, som har samme masse som en elektron, men med positiv ladning. Afhængigt af positronens energi tilbagelægger den en afstand op til få millimeter, før den neutraliseres af en elektron. Positron og elektron undergår en proces kaldet positronannihilering, hvorved deres kombinerede masse transformeres til energi (E = mc2 ) i form af to gammafotoner, hver med en energi på 511 keV, der bevæger sig i hver sin retning med en relativ vinkel på 180 °. Hvis disse gammafotoner registreres i koincidens af den ring af detektorer, der omgiver patienten i et PET-kamera, er det muligt på basis af et stort antal hændelser at skabe et billede af radiotracerfordelingen. Ved hjerte-PET opnås ikke bare bedre spatial opløsning og højere sensitivitet [17] sammenholdt med myokardieskintigrafi udført på gammakameraer; der kan også udføres robust attenuationskorrektion. På de moderne hybride PET/CT-skannere benyttes lavdosis-CT som attenuationskorrektion, hvor man tidligere i ikkehybrid PET-skannere benyttede eksterne transmissionskilder.

De dominerende kliniske PET-perfusionstracere har siden 1980'erne været 13 N-mærket ammoniak, 82 Rb og 15 O-mærket vand [18, 19, 20]. 13 NH3 og H215 O produceres begge i cyclotron, mens 82 Rb elueres fra en generator. Internationalt har man benyttet 13 NH3 og H215 O, primært til forskningsbrug. På trods af Food and Drug Administrations godkendelse i 1989 er det først med den kommercielle lancering af en 82 Rb-generator (CardioGen-82, Bracco Diagnostics, Inc., New Jersey, USA) de seneste år, at 82 Rb-brugen er steget voldsomt i Nordamerika og har overtaget markedet som den mest benyttede PET-perfusionsmarkør. CardioGen-82 er fortsat ikke registreret i Europa, men afventer snarlig godkendelse fra European Medicines Agency.

82 Rb er en monovalent kalium-kation-analog og ekstraheres fra plasma via myocytternes Na/K-ATP-ase [19]. 82 Rb har en fysisk halveringstid på 75 sekunder og produceres i generator ved henfald af 82 Strontium (82 Sr). Moderisotopen 82 Sr har en fysisk halveringstid på 25 dage, hvorfor 82 Sr/82 Rb-generatoren udskiftes hver fjerde uge. Generatoren er klar til ny eluering hver 10 min. 82 Rb's korte halveringstid og den hurtige opbygning af radioaktivitet i generatoren afkorter optageprotokollen markant sammenholdt med SPECT, og en kombineret hvile/belastningsundersøgelse kan udføres på 20 min, hvilket øger patientkomfort og -kapacitet.

Som nævnt er myokardieskintigrafien en robust undersøgelse til at diagnosticere IHS, kvantitere infarktudbredning og vurdere udbredningen af områder med reversibel iskæmi. Gennemgang af flere studier indikerer, at den gennemsnitlige sensitivitet for detektion af angiografiske stenoser > 50% er 87% (spændvidde: 71-97%), mens den gennemsnitlige specificitet er 73% (spændvidde: 36-100%) for myokardieskintigrafi [21]. Ved brug af de nyeste metoder til attenuationskorrektion øges specificiteten [21]. For hjerte-perfusions-PET er den tilsvarende sensitivitet 91% (spændvidde: 83-100%), mens den gennemsnitlige specificitet er 89% (spændvidde: 73-100%) [22].

Sensitivitet og specificitet af PET-perfusionsundersøgelser synes således at være højere end rapporteret for SPECT [23], mens den prognostiske værdi af 82 Rb-hjerte-PET kun er belyst i få studier [24, 25] og ikke endeligt afklaret.

SPECT-baseret myokardieskintigrafi tillader kun semikvantitativ perfusionsbestemmelse i venstre ventrikel. Problemet med relativ perfusionsbestemmelse er, at det som regel kun er området, der forsynes af en koronararterie med den mest udtale stenose, der visualiseres som en aktivitetsdæmpning/defekt. Dette vanskeliggør afdækningen af balanceret flerkarsygdom [26, 27]. Dette problem gælder såvel SPECT som PET, men med PET har man teknisk muligheden for at kvantitere hjertets perfusion udtrykt i ml/min/g væv og måling af den koronare flowreserve ved at benytte dynamiske optagelser og tracerkinetiske modeller [28, 29]. Dette vil kunne afdække »balanceret" iskæmi og diffus IHS [30].

Asymptomatiske risikopatienter med koronararteriesygdom bør tilbydes sekundær profylaktisk behandling. Nuklearkardiologiske undersøgelser, såvel SPECT som PET, er ikke i stand til at visualisere aterosklerose i koronararterierne [31, 32]. Det er CT meget bedre til. Derfor er de nyeste hybrid PET/CT (64-slice ) skannere interessante, da de kan udføre højopløsnings-hjerte-CT på samme niveau som andre 64-slice-CT-skannere. Hybrid PET/CT tillader derfor ægte integration af anatomi og funktion (fusion af CT-angiografi og perfusionsdata), og det er spændende, hvorledes denne mulighed vil blive benyttet fremover.

I modsætning til SPECT-myokardieskintigrafi begynder billedoptagelsen med 82 Rb umiddelbart efter tracerinjektion, og optagetiden er meget kort. Et EKG-gated studie under farmakologisk belastning kan derfor afdække venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) og vægbevægelighed i tæt relation til belastningspeak. Hos normalpersoner antyder enkelte EKG-gatede studier, at LVEF stiger under farmakologisk belastning med adenosin. Hos patienter med IHS er stigningen i LVEF (i hvile versus ved adenosinbelastning) omvendt korreleret til graden af koronararteriestenoser bestemt ved koronararteriografi (KAG) [33]. Endvidere har patienter med flerkarsygdom og hovedstammestenose peak -LVEF-fald uden samtidigt at have sikre semikvantitativt bedømte perfusionsabnormiteter. Dette kan potentielt øge den diagnostiske og prognostiske præcision, men værdien af denne information er ikke endeligt afdækket.

18 F-mærkede perfusionstracere [34, 35] er blevet introduceret for nylig. De har meget høj first-pass -ekstraktion (> 90%) og vil være meget ideelle til bestemmelse af absolut flow. Endvidere vil perfusions-tracerne kunne distribueres som enkeltpatientdoser, en fordel frem for 82 Rb, hvor afdelingen binder sig til en generator i en måned og kræver et stort antal patienter for at være omkostningseffektiv. De første erfaringer med disse tracerne tyder på en endnu bedre billedkvalitet sammenlignet med de eksisterende PET-perfusionstracere, om end man stadig savner kliniske erfaring.

Strålebelastning

Positronemitterende tracere vil typisk medføre mindre strålebelastning for patienten end SPECT-tracere, især grundet deres korte halveringstider. Effektive doser (Tabel 1 ) ved rutinemæssigt gennemførte hvile- og belastningsundersøgelser er mindre end ved SPECT-undersøgelser [36]. Grundet forskelle i radiotraceradministration og omstændighederne ved belastningstesten er strålebelastningen for personalet ca. seks gange mindre ved en kombineret hvile- og belastningsundersøgelse sammenholdt med de 99m Tc-baserede radiotracere [37, 38]. Så ud fra en strålehygiejnisk synsvinkel er PET derfor SPECT overlegen.

Fremtid
Krav om hurtig undersøgelse?

Ved 82 Rb-undersøgelsen kan en kombineret belastnings- og hvileundersøgelse afvikles på ca. 20 min, mens de 99m Tc-baserede SPECT-undersøgelser oftest gennemføres som en todagesprotokol, hvor belastnings- og hvileundersøgelsen udføres på to separate dage. Behovet for hurtige undersøgelser afhænger af, hvilke patienter man får henvist. På hospitaler med invasiv kardiologisk funktion er der et særligt behov for at kunne tilbyde perfusionsundersøgelser af kort undersøgelsesvarighed, idet en stor del af patienterne med iskæmisk hjertesygdom har et akut eller et subakut forløb, der kræver hurtig beslutning om revaskulariseringsstrategi. Patienter med ustabil angina pectoris eller non-STEMI bør revaskulariseres med perkutan koronarintervention inden for tre døgn efter indlæggelsen og med coronary artery by-pass grafting (CABG) inden for 5-7 dage ifølge Sundhedsstyrelsens Hjertepakke. Af logistiske årsager er det også hensigtsmæssigt at kunne udføre undersøgelsen på en enkelt dag for patienter, der er bosiddende langt fra den nuklearmedicinske afdeling, hvor en ambulant undersøgelse over to dage giver større transportmæssige udfordringer. Endvidere vil en ultrahurtig perfusionsundersøgelse lette håndteringen af patienter i telemetri, idet ophold/ventetid uden for kardiologisk afdeling minimeres. Men for patienter, der undersøges på indikationen mistanke om IHS, er dette hurtige set-up næppe nødvendigt.

Økonomi

PET og SPECT vil i den nærmeste fremtid formentlig blive udbudt parallelt. Ved 82 Rb har en nuklearmedicinsk afdeling en stor udgiftspost på generatorindkøbet. Omvendt gælder, at jo flere undersøgelser man udfører, jo lavere bliver omkostningen pr. patient.

På Rigshospitalet regner vi med at undersøge ca. 15 patienter om ugen. Herved er udgifterne til 82 Rb (generator + infusionssystem + utensilier) ca. 3.000 kr. pr. patient mod myokardieskintigrafiens (kit + isotop + utensilier) ca. 1.750 kr. pr. patient. Samtidig forventes dog besparelser i personaleudgifterne, da en kombineret belastnings- og hvileundersøgelse udføres på 20 minutter mod myokardieskintigrafiens todagesprotokol.

Den øgede diagnostiske præcision ved PET sammenlignet med den klassiske myokardieskintigrafi er blevet belyst under amerikanske forhold ved Merhige et al [39]. De konkluderer, at udredning af patienter med intermediær prætestrisiko for iskæmisk hjertesygdom med 82 Rb-hjerte-PET medfører en 50% reduktion i antallet af KAG og revaskulariseringsprocedurer og en 30% reduktion i udredningsomkostningerne sammenlignet med SPECT.

Konklusion

82 Rb-PET har en række fordele i form af bedre billedkvalitet, mindre strålebelastning og kortere undersøgelsestid. Med den hastige udbredelse af PET/CT-skannere forventer vi, at metoden vil blive udbredt også i Danmark.


Philip Hasbak, Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklarmedicin & PET, Rigshospitalet, 2100 København Ø. E-mail: philip.hasbak@rh.dk

Antaget: 5. februar 2010

Først på nettet: 28. juni 2010

Interessekonflikter: ingen


  1. Zaret BL, Cohen LS. Cardiovascular nuclear medicine II: evaluation of perfusion and viability. Mod Concepts Cardiovasc Dis 1977;46:37-42.
  2. Hesse B, Lindhardt TB, Acampa W et al. EANM/ESC guidelines for radionuclide imaging of cardiac function. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:851-85.
  3. Marcassa C, Bax JJ, Bengel F et al. Clinical value, cost-effectiveness, and safety of myocardial perfusion scintigraphy: a position statement. Eur Heart J 2008;29:557-63.
  4. Hesse B, Tagil K, Cuocolo A et al. EANM/ESC procedural guidelines for myocardial perfusion imaging in nuclear cardiology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:855-97.
  5. Marcassa C, Delaloye AB, Cuocolo A et al. The regulatory background of nuclear cardiology in Europe: a survey by the European Council of Nuclear Cardiology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:1508-12.
  6. Shaw LJ, Iskandrian AE. Prognostic value of gated myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol 2004;11:171-85.
  7. Venkataraman R, Hage FG, Dorfman T et al. Role of myocardial perfusion imaging in patients with end-stage renal disease undergoing coronary angiography. Am J Cardiol 2008;102:1451-6.
  8. Navare SM, Mather JF, Shaw LJ et al. Comparison of risk stratification with pharmacologic and exercise stress myocardial perfusion imaging: a meta-analysis. J Nucl Cardiol 2004;11:551-61.
  9. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD et al. Stress myocardial perfusion single-photon emission computed tomography is clinically effective and cost effective in risk stratification of patients with a high likelihood of coronary artery disease (CAD) but no known CAD. J Am Coll Cardiol 2004;43:200-8.
  10. Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH et al. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2003;108:1404-18.
  11. Rigo P, Van BP, Foulon J et al. Quantitative evaluation of a comprehensive motion, resolution, and attenuation correction program: initial experience. J Nucl Cardiol 1998;5:458-68.
  12. Tamaki N, Yonekura Y, Senda M et al. Value and limitation of stress thallium-201 single photon emission computed tomography: comparison with nitrogen-13 ammonia positron tomography. Journal Nucl Med 1988;29:1181-8.
  13. Aarnoudse WH, Botman KJ, Pijls NH. False-negative myocardial scintigraphy in balanced three-vessel disease, revealed by coronary pressure measurement. Int J Cardiovasc Intervent 2003;5:67-71.
  14. Ito Y, Katoh C, Noriyasu K et al. Estimation of myocardial blood flow and myocardial flow reserve by 99mTc-sestamibi imaging: comparison with the results of [15O]H2O PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:281-7.
  15. Storto G, Soricelli A, Pellegrino T et al. Ass

Referencer

  1. Zaret BL, Cohen LS. Cardiovascular nuclear medicine II: evaluation of perfusion and viability. Mod Concepts Cardiovasc Dis 1977;46:37-42.
  2. Hesse B, Lindhardt TB, Acampa W et al. EANM/ESC guidelines for radionuclide imaging of cardiac function. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:851-85.
  3. Marcassa C, Bax JJ, Bengel F et al. Clinical value, cost-effectiveness, and safety of myocardial perfusion scintigraphy: a position statement. Eur Heart J 2008;29:557-63.
  4. Hesse B, Tagil K, Cuocolo A et al. EANM/ESC procedural guidelines for myocardial perfusion imaging in nuclear cardiology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:855-97.
  5. Marcassa C, Delaloye AB, Cuocolo A et al. The regulatory background of nuclear cardiology in Europe: a survey by the European Council of Nuclear Cardiology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:1508-12.
  6. Shaw LJ, Iskandrian AE. Prognostic value of gated myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol 2004;11:171-85.
  7. Venkataraman R, Hage FG, Dorfman T et al. Role of myocardial perfusion imaging in patients with end-stage renal disease undergoing coronary angiography. Am J Cardiol 2008;102:1451-6.
  8. Navare SM, Mather JF, Shaw LJ et al. Comparison of risk stratification with pharmacologic and exercise stress myocardial perfusion imaging: a meta-analysis. J Nucl Cardiol 2004;11:551-61.
  9. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD et al. Stress myocardial perfusion single-photon emission computed tomography is clinically effective and cost effective in risk stratification of patients with a high likelihood of coronary artery disease (CAD) but no known CAD. J Am Coll Cardiol 2004;43:200-8.
  10. Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH et al. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2003;108:1404-18.
  11. Rigo P, Van BP, Foulon J et al. Quantitative evaluation of a comprehensive motion, resolution, and attenuation correction program: initial experience. J Nucl Cardiol 1998;5:458-68.
  12. Tamaki N, Yonekura Y, Senda M et al. Value and limitation of stress thallium-201 single photon emission computed tomography: comparison with nitrogen-13 ammonia positron tomography. Journal Nucl Med 1988;29:1181-8.
  13. Aarnoudse WH, Botman KJ, Pijls NH. False-negative myocardial scintigraphy in balanced three-vessel disease, revealed by coronary pressure measurement. Int J Cardiovasc Intervent 2003;5:67-71.
  14. Ito Y, Katoh C, Noriyasu K et al. Estimation of myocardial blood flow and myocardial flow reserve by 99mTc-sestamibi imaging: comparison with the results of [15O]H2O PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:281-7.
  15. Storto G, Soricelli A, Pellegrino T et al. Assessment of the arterial input function for estimation of coronary flo w reserve by single photon emission computed tomography: comparison of two different approaches. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009, 13. juni (Epub ahead of print).
  16. Lima RS, Watson DD, Goode AR et al. Incremental value of combined perfusion and function over perfusion alone by gated SPECT myocardial perfusion imaging for detection of severe three-vessel coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;42:64-70.
  17. Rahmim A, Zaidi H. PET versus SPECT: strengths, limitations and challenges. Nucl Med Commun 2008;29:193-207.
  18. Schelbert HR, Wisenberg G, Phelps ME et al. Noninvasive assessment of coronary stenoses by myocardial imaging during pharmacologic coronary vasodilation. VI. Detection of coronary artery disease in human beings with intravenous N-13 ammonia and positron computed tomography. Am J Cardiol 1982;49: 1197-207.
  19. Selwyn AP, Allan RM, L'Abbate A et al. Relation between regional myocardial uptake of rubidium-82 and perfusion: absolute reduction of cation uptake in ischemia. Am J Cardiol 1982;50:112-21.
  20. Walsh MN, Bergmann SR, Steele RL et al. Delineation of impaired regional myocardial perfusion by positron emission tomography with H2(15)O. Circulation 1988;78:612-20.
  21. Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH et al. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASNC Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide Imaging). J Am Coll Cardiol 2003;42: 1318-33.
  22. Di Carli MF, Dorbala S, Meserve J et al. Clinical myocardial perfusion PET/CT. J Nucl Med 2007;48:783-93.
  23. Schuijf JD, Poldermans D, Shaw LJ et al. Diagnostic and prognostic value of non-invasive imaging in known or suspected coronary artery disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:93-104.
  24. Marwick TH, Shan K, Patel S et al. Incremental value of rubidium-82 positron emission tomography for prognostic assessment of known or suspected coronary artery disease. Am J Cardiol 1997;80:865-70.
  25. Yoshinaga K, Chow BJ, Williams K et al. What is the prognostic value of myocardial perfusion imaging using rubidium-82 positron emission tomography? J Am Coll Cardiol 2006;48:1029-39.
  26. Uren NG, Crake T, Lefroy DC et al. Reduced coronary vasodilator function in infarcted and normal myocardium after myocardial infarction. NEJM 1994;331: 222-7.
  27. Yoshinaga K, Katoh C, Noriyasu K et al. Reduction of coronary flow reserve in areas with and without ischemia on stress perfusion imaging in patients with coronary artery disease: a study using oxygen 15-labeled water PET. J Nucl Cardiol 2005;10:275-83.
  28. Di Carli MF, Dorbala S, Meserve J et al. Clinical myocardial perfusion PET/CT. J Nucl Med 2007;48:783-93.
  29. Parkash R, DeKemp RA, Ruddy TD et al. Potential utility of rubidium 82 PET quantification in patients with 3-vessel coronary artery disease. J Nucl Cardiol 2004;11:440-9.
  30. Parkash R, DeKemp RA, Ruddy TD et al. Potential utility of rubidium 82 PET quantification in patients with 3-vessel coronary artery disease. J Nucl Cardiol 2007;11:440-9.
  31. Schuijf JD, Wijns W, Jukema JW et al. Relationship between noninvasive coronary angiography with multi-slice computed tomography and myocardial perfusion imaging. J Am Coll Cardiol 2006;48:2508-14.
  32. Di Carli MF, Dorbala S, Curillova Z et al. Relationship between CT coronary angiography and stress perfusion imaging in patients with suspected ischemic heart disease assessed by integrated PET-CT imaging. J Nucl Cardiol 2007;14:799-809.
  33. Dorbala S, Vangala D, Sampson U et al. Value of vasodilator left ventricular ejection fraction reserve in evaluating the magnitude of myocardium at risk and the extent of angiographic coronary artery disease: A 82Rb PET/CT study. J Nucl Med 2007;48:349-58.
  34. Madar I, Ravert HT, Du Y et al. Characterization of uptake of the new PET imaging compound 18F-fluorobenzyl triphenyl phosphonium in dog myocardium. J Nucl Med 2006;47:1359-66.
  35. Huisman MC, Higuchi T, Reder S et al. Initial characterization of an 18F-labeled myocardial perfusion tracer. J Nucl Med 2008;49:630-6.
  36. Thompson RC, Cullom SJ. Issues regarding radiation dosage of cardiac nuclear and radiography procedures. J Nucl Cardiol 2006;13:19-23.
  37. Clarke EA, Notghi A, Harding LK. Are MIBI/tetrofosmin heart studies a potential radiation hazard to technologists? Nucl Med Commun 1997;18:574-7.
  38. Schleipman AR, Castronovo FP, Jr., Di Carli MF et al. Occupational radiation dose associated with Rb-82 myocardial perfusion positron emission tomography imaging. J Nucl Cardiol 2006;13:378-84.
  39. Merhige ME, Breen WJ, Shelton V et al. Impact of myocardial perfusion imaging with PET and 82Rb on downstream invasive procedure utilization, costs, and outcomes in coronary disease management. J Nucl Med 2007;48:1069-76.
  40. International Commission on Radiolog