Diagnostik og behandling af sinonasal cancer

Sinonasal cancer er sjælden og udgør mindre end 1% af alle maligne tumorer, svarende til 3-5% af hoved-hals-cancerne [1]. Fjernmetastasering til næse- og bihuler er usædvanligt og udgår da hovedsageligt fra renalcellekarcinomer eller kolorektal cancer [2]. Sinonasal cancer giver som regel vage og uspecifikke symptomer, og diagnosen stilles derfor ofte sent i forløbet, hvilket også afspejles i en dårlig prognose [3, 4]. I Danmark diagnosticeres der ca. 60 nye sinonasale cancere pr. år [5]. Karcinomer udgør mere end 80% af de sinonasale cancere og diagnosticeres typisk blandt ældre og hyppigere blandt mænd end kvinder [6-11]. Mukøse maligne melanomer udgør en væsentlig del af de ikkeepiteliale cancere [9]. Vestibulum nasi-cancer indgår ikke i denne artikel.

Incidensen af sinonasal cancer er på verdensplan
ca. 1/100.000. Der er geografisk variation med højeste incidens i afrikanske og asiatiske populationer (ca. 2,5/100.000) [4]. Cancerne er hyppigst lokaliseret i cavum nasi, sinus maxillaris og sinus etmoidalis. Cancer, der primært udgår fra sinus sphenoidalis og sinus frontalis er yderst sjælden (Figur 1). Det kan være vanskeligt at identificere udspringet med sikkerhed, da sygdommen ofte diagnosticeres i et lokalt avanceret stadium [7, 8]. Sinonasale karcinomer stadieinddeles iht. TNM-klassifikationen (Tabel 1) [8].

Risikofaktorerne for udvikling af sinonasal cancer er fortsat omdiskuterede, fraset den veletablerede sammenhæng mellem eksponering for ædelt træstøv og udvikling af intestinaltypeadenokarcinom (ITAC), også kendt som snedkernæsecancer. Der er også øget risiko for udvikling af sinonasale karcinomer ved eksponering for læder- og tekstilstøv, formaldehyd, krom, sennepsgas, radium og asbest [12]. Associationen mellem tobaksrygning og sinonasal cancer er mindre udtalt end for andre typer af hoved-hals-cancer, men der ses let forøget risiko for planocellulært karcinom hos rygere [7, 13]. Inden for de seneste år har humant papillomvirus (HPV) vist sig at være en betydelig risikofaktor for udvikling af hoved-hals-cancer; HPV’s rolle i sinonasale karcinomer er dog ikke fuldt afklaret.

Sinonasale karcinomer består af mange forskellige histopatologiske typer [6]. Planocellulært karcinom er hyppigst (40%). Der findes flere varianter, herunder keratiniserende, ikkekeratiniserende og lymfoepiteliale karcinomer samt spindelcellekarcinomer [14]. 20-30% af de sinonasale planocellulære karcinomer er associeret med HPV (bl.a. HPV-type 16, 18, 33, 35, 39, 45, 56 og 82), og de HPV+-associerede typer har muligvis en mere favorabel prognose med en femårsoverlevelse på 80% vs. 30% [7-9, 15-17]. Samme gode prognose ses for de HPV-associerede orofaryngeale planocellulære karcinomer [18]. Udifferentieret planocellulært karcinom ses sjældent og har ofte et mere aggressivt forløb end de andre typer [7]. Planocellulært karcinom kan ses samtidigt med et invert papillom (synkront forløb), ligesom det kan ses udvikle sig i et invert papillom (metakront forløb) [7]. Lymfeknudemetastaser på debuttidspunktet ses hos 10-20%. Fjernmetastaser kan opstå efterfølgende hos ca. 10%, hovedsageligt koblet til lokalt recidiv [11].

Adenokarcinomer er næsthyppigst (15%) og inddeles i spytkirteltypeadenokarcinom og ikkespytkirteltypeadenokarcinom. Sidstnævnte inddeles yderligere i nonintestinal og intestinal type baseret på morfologi [19]. ITAC kan, som navnet antyder, histologisk ikke skelnes fra kolorektale adenokarcinomer, selv ikke ved anvendelse af immunhistokemi [7, 20]. Sinonasal ITAC hos træstøvseksponerede er en anerkendt erhvervssygdom og skal anmeldes til Arbejdsmarkedets Erhvervssikring [11].

Sinonasale, mukøse maligne melanomer er den tredjehyppigste sinonasale cancer i Danmark (op til 12% af de sinonasale cancere) [9]. Mukøse maligne melanomer har en dårlig prognose med femårsoverlevelse på 10-39%, incidensen er højest blandt patienter over 70 år [21]. Postoperativ stråleterapi synes at forbedre lokal kontrol, men ikke overlevelse [22]. Diagnosen kan være vanskelig at stille, såvel klinisk som
histologisk, da tumorerne ofte er amelanotiske. Incidensen i Danmark har været stabil over de seneste tre årtier, mens man i svenske og amerikanske studier har fundet en stigende incidens, hvilket delvist er tilskrevet forbedret immunhistokemisk undersøgelsesteknik [1, 4, 9, 21].

Esthesioneuroblastomer/olfaktoriske neuroblastomer udspringer fra det olfaktoriske epitel og udgør 7-10% af de sinonasale cancere. Incidensen udviser en bimodal fordeling med incidenstoppe i 10-20-årsalderen og 50-60-årsalderen. Femårsoverlevelsen er 52-90% [3, 7-9].

Adenoidcystisk karcinom (ca. 6% af de sinonasale cancere) er en spytkirteltumor, som også findes i næsebihuler. Grundet langsomt vækstmønster med en tendens til perineural invasion kan recidiv forekomme 10-20 år efter initial behandling. Canceren kan sprede sig hæmatogent i op til ca. 40% af tilfældene, oftest til rørknogler og lunger [1, 8].

Tumorer med neuroendokrin differentierering,
f.eks. sinonasalt udifferentieret karcinom, sinonasalt neuroendokrint karcinom og småcellet karcinom, er yderst sjældne. Femårsoverlevelsen er angivet med en del variation i litteraturen, hhv. 9-62%, 50-64% og 28%; den sidstnævnte med større hyppighed af fjernmetastaser [7, 9, 23, 24].

Inden for de seneste år er der tilkommet nye histologiske sinonasale cancertyper, f.eks. det HPV-relaterede multifænotypiske sinonasale karcinom, der tidligere har været diagnosticeret som adenoidcystisk karcinom pga. lignende morfologi [16]. I tillæg til dette er der beskrevet NUT-karcinom med rearrangement i NUTM1 på kromosom 15q14 (medianoverlevelse < 1 år), en variant af sinonasalt udifferentieret karcinom med tab af SMARCB1-ekspression [14] samt en ETV6-rearrangeret variant af non-ITAC, med tilsyneladende god prognose [25].

DIAGNOSTIK

Symptomerne på sinonasal cancer er ofte organukarakteristiske. Hyppigst ses nasal obstruktion, lokaliseret smerte, epistaxis, hævelse i ansigt, nasalt flåd, læsion i ganen, diplopi, følelsesløshed i kinden, nedsat syn,
udfyldning på halsen, proptose og trismus; de sidstnævnte symptomer tyder på invasion af omkringliggende strukturer og varsler om en dårlig prognose [7, 26]. Ændring eller tab af lugtesans ses særligt ved esthesioneuroblastom [27].

Ved mistanke om hoved-hals-cancer, herunder sinonasal cancer, skal patienter henvises til umiddelbar vurdering ved en praktiserende speciallæge i otorinolaryngologi eller direkte på en øre-næse-hals (ØNH)-kirurgisk afdeling. Herefter foretages en ØNH-undersøgelse inkl. fleksibel endoskopi og ultralydskanning af halsen. Hvis tumoren er tilgængelig, tages der biopsi til frysemikroskopisk undersøgelse. Patienterne henvises til CT og MR-skanning af hoved og hals mhp. planlægning af behandling [5].

BEHANDLING OG PROGNOSE

I Danmark varetages behandlingen på fire universitetshospitaler. For stadium I- og stadium II-sygdom er kirurgisk tumorresektion førstevalgsbehandling med
tillæg af postoperativ stråleterapi ved tvivlsom eller manglende radikalitet. Postoperativ strålebehandling anvendes desuden ved fremskreden sygdom (pT3 og pT4 efter radikal kirurgi). Postoperativ strålebehandling anbefales også i tilfælde med adenoidcystisk karcinom, mukøst malignt melanom eller sinonasalt udifferentieret karcinom [5]. Ved ikkeresektabel sygdom, eller hvor det ikke er muligt at gennemføre primær kirurgisk behandling, kan primær kurativ stråleterapi gives (totaldosis 66-68 Gy) [4, 5, 9]. Konkomitant kemoterapi (primært cisplatin og 5-fluoracil) anbefales kun ved planocellulært karcinom med betydelig tumorbyrde og i kombination med postoperativ strålebehandling efter ikkeradikal kirurgi for samme histologi samt for de mukøse maligne melanomer. Kemoterapi kan anvendes i kombination med stråleterapi ved småcellet histologi. Recidiv kan behandles med stråleterapi eller kirurgi afhængigt af den primære behandlingsmodalitet [5]. I nogle retrospektive studier af blandet histologi rapporteres om forbedret overlevelse ved multimodal behandling [3].

Ved udbredt sinonasal cancer (T4) kan anvendes åben kirurgi, f.eks. lateral rinotomi, midfacial degloving og maxillary swing. Parallelt med den medikotekniske udvikling har CT- og MR-guidet endoskopisk kirurgi siden 1990’erne vundet frem, og denne form for minimalt invasiv kirurgi er nu den dominerende operationsform. Det kirurgiske indgreb foregår i udvalgte tilfælde i samarbejde med neurokirurger. Grundet komplicerede anatomiske forhold med nær relation til basis cranii og orbita er behandlingen af sinonasal cancer kompleks og vanskelig [4, 7, 8]. Ved endoskopisk kirurgi ses færre alvorlige komplikationer end ved åben kirurgi [4, 26]. Lymfeknudeknudemetastaser og fjernmetastaser er opgjort til at forekomme i hhv. 10% og 2% af tilfældene, hvorfor rutinemæssig halsglandeldissektion ikke anbefales [3, 9]. Den samlede femårsoverlevelse for sinonasal cancer er opgjort til 35-50% [9, 10].

I et større amerikansk retrospektivt registerstudie fandt man, at den histologiske type havde betydning for prognosen, således havde patienterne med esthesioneuroblastom og adenoidcystisk karcinom relativt gode femårsoverlevelsesrater, patienterne med planocellulært karcinom og adenokarcinom havde intermediære femårsoverlevelsesrater, og patienterne med mukøst malignt melanom og sinonasalt udifferentieret karcinom havde den dårligste prognose [1, 3].

Overlevelsen påvirkes desuden af T-stadium og tilstedeværelsen af lymfeknudemetastaser (N+), indvækst i orbita, a. carotis, sinus cavernosus eller intrakranialt. Positive resektionsmargener peroperativt er ligeledes en negativ prognostisk faktor [3, 8].

DISKUSSION

Da sinonasal cancer er sjælden og ydermere udgøres af en heterogen gruppe af histologiske typer, er det yderst vanskeligt at opstille prospektive studier [4].

Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA) har netop udgivet nye guidelines for behandling af sinonasal cancer [5]. I disse og i [4] fremgår det, at behandlingsstrategien ved sinonasal cancer ikke har
været genstand for randomiserede undersøgelser. Rekommandationerne for kirurgisk behandling baseres på evidensniveau 3 (caseserier) og evidensniveau 4 (ekspertudsagn) [4].

Flere retrospektive undersøgelser viser, at femårsoverlevelsen ikke er forbedret signifikant over de seneste to årtier. En højere femårsoverlevelse i USA og Vesteuropa end i Østeuropa tilskrives den generelt lavere levestandard og tilgængelighed til behandling, herunder stråleterapi, i Østeuropa [3, 10, 28].

Behandlingen vanskeliggøres ofte af en forsinket diagnose som følge af ukarakteristiske symptomer, med lokalt udbredt sygdom [4, 28].

Træstøv er en risikofaktor for udvikling af sinonasalt karcinom, men eksponering er ikke i sig selv mutagent, hvorfor en inflammatorisk tilstand muligvis
spiller en rolle i tumorgenesen. Et studie har vist opregulering af cyclooxygenase-2 primært i sinonasal ITAC associeret med eksponering for træstøv, hvilket understøtter den inflammatoriske hypotese [29].

Andre kronisk inflammatoriske tilstande i næsebihuler som kronisk rinitis med eller uden polypper er dog ikke associeret med øget risiko for udvikling af cancer. Både planocellulært karcinom og ITAC kan være forudgået af metaplasi, muligvis som reaktion på kronisk inflammation [11]. Endnu vides ikke, hvilken effekt HPV-vaccine og arbejdsmarkedsregler for f.eks.
udluftning ifm. arbejde med træstøv vil have på incidensen af sinonasale karcinomer.

Grundet den lave incidens og store diversitet af sinonasale cancere anbefales en behandling baseret på eksisterende guidelines og en fortsat centralisering mhp. at opnå bedre evidens i behandlingen. Fundet af nye typer af sinonasale karcinomer, f.eks. den nye HPV-relaterede type, fremhæver yderligere behovet for forskning [4, 7, 16, 30]. Med øget kendskab til genomiske ændringer og specifik immunhistokemi i de forskellige sinonasale karcinomer kan vi forbedre diagnosticeringen og dermed bedre målrette behandlingen [16].

Korrespondance: Sannia Sjöstedt. E-mail: sannia@dadlnet.dk

Antaget: 22. juni 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. september 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk