Content area

|
|

Mulig sammenhæng mellem restless legs syndrome og ADHD

Er der en sammenhæng mellem restless legs syndrome og attention deficit hyperactivity disorder?
Forfatter(e)
Jørgen Tilma1, Per Hove Thomsen2 & John R. Østergaard1 1) Pædiatrisk Afdeling A, Aarhus Universitetshospital, Skejby 2) Børne- og Ungdomspsykiatrisk Regionscenter, Risskov Ugeskr Læger 2014;176:V11120672

Der er i de senere år fremkommet studier, hvor man har påpeget en sammenhæng mellem restless legs
syndrome (RLS) og attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [1-3]. RLS er en neurologisk lidelse, der er karakteriseret ved en uimodståelig trang til at bevæge benene og ledsaget af eller forårsaget af en ubehagelig følelse i benene. Symptomerne forværres eller opstår ved hvile og kan mindskes eller ophøre helt ved bevægelse. Symptomerne er værst om aftenen og natten [4]. Ubehandlet fører tilstanden til ubehag, uro og søvnforstyrrelse, hvilket kan have konsekvenser for livskvaliteten hos både børn og voksne [4, 5].

ADHD er en hjerneorganisk lidelse, der ofte medfører en kognitiv, social og emotionel funktionsnedsættelse, og som karakteriseres af en manglende evne til planlægning og koncentration samt til at holde fokus. Tilstanden er desuden præget af hyperaktivitet/rastløshed og impulsivitet [6].

Klinisk er begge lidelser karakteriseret ved søvnforstyrrelse og motorisk uro. Patofysiologisk er begge tilstande associeret til forstyrrelse i det dopaminerge system og synes at være associeret til lave jerndepoter [1, 7]. Endelig er visse gener tilsyneladende relevante for både RLS og ADHD [8, 9].

 

FORMÅL

Formålet med denne artikel er ud fra litteraturstudier at beskrive de eventuelle kliniske og ætiologiske sammenhænge mellem RLS og ADHD.

RESTLESS LEGS SYNDROME

Definition og diagnostiske kriterier

RLS er en klinisk diagnose, som støttes af parakliniske fund. I 1945 beskrev Ekbom tilstanden [10]. Senere i 1995 foreslog og publicerede den nyligt dannede International RLS Study Group (IRLSSG) kriterier, der muliggjorde en mere ensartet diagnosticering af denne sensorimotoriske sygdom [11]. I 2003 publicerede IRLSSG en revideret udgave af kriterierne, som omfattede understøttende karakteristiske træk for diagnosen RLS hos både voksne og børn (Tabel 1 og Tabel 2) [4].

 

Der er international enighed om, at kriterierne skal være opfyldt, for at man kan stille diagnosen. Måske er sygdommen underdiagnosticeret hos helt små børn på grund af manglende diagnostiske kriterier for børn under to år [4]. Hos patienter med primær RLS finder man normale forhold ved somatisk og neurologisk undersøgelse. RLS forekommer også sekundært til neurologisk eller medicinsk sygdom og kan være medicininduceret (antidepressiva, antipsykotika, dopaminblokerende og sederende antihistaminer) [5].

Hos 85% af de voksne og 74% af børnene med RLS forekommer der ledsagende natlige motoriske fænomener med periodiske benbevægelser, periodic limb movement (PLM) [8]. Såvel hos voksne som hos børn ses der meget ofte lave jerndepoter udtrykt ved et lavt S-ferritinniveau og en positiv klinisk respons på oral jernbehandling [12].

 

 

Forekomst

I en stor befolkningsundersøgelse i USA og Storbritannien fandt man RLS i moderat til svær grad hos ca. 2,0% af børn og unge [13]. I den voksne befolkning var prævalensen 9,4-15%. Når frekvens og sværhedsgrad indgår i kriterierne, ændres prævalensen til
2,2-7,9% [14]. Hos voksne er der rapporteret om, at 40-92% af tidligt indsættende RLS (før 35-40-årsalderen) var familiært betinget. I et pædiatrisk studie
af RLS fandt man familiær forekomst hos 71-80% af børn og unge i alderen 8-17 år [13].

Intervention/behandling

Børn

Oral jernbehandling kan reducere symptomerne hos børn med RLS og lavt S-ferritinniveau (< 50 ng/ml) [8, 12]. På grund af anvendelsen af suboptimale studiedesign er den videnskabelige evidens lav. Der er begrænset erfaring med brug af dopaminerg behandling hos børn med RLS [2], og det er vigtigt at pointere, at langtidseffekter ved behandling af børn ikke kendes.

 

Voksne

Oral jernbehandling har i nogle, men dog ikke alle, undersøgelser haft en dokumenteret effekt på RLS-symptomer hos voksne med et S-ferritinniveau < 50 ng/ml [15-17]. Af andre behandlingsmetoder kan nævnes brug af opioider og antiepileptika. Dopaminerg behandling anvendes hyppigt ved RLS og PLM hos voksne. Her beskrives effekten enten som effektiv eller muligvis effektiv [16]. Eventuelle bivirkninger, herunder paradoks forværring af symptomerne, må dog omhyggeligt monitoreres [12, 18].

 

ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER

Definition, diagnostiske kriterier og komorbiditet

ADHD er en klinisk diagnose, som hos børn stilles på basis af observationer af adfærd. Ifølge diagnosekriterierne for ADHD (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM) IV) skal mindst seks symptomer på uopmærksomhed og/eller seks symptomer på hyperaktivitet/impulsivitet være til stede (Tabel 3). Symptomerne skal have været til stede i mindst seks måneder og have et sådant omfang, at de forstyrrer barnets funktioner, og i øvrigt være i uoverensstemmelse med barnets alder og udviklingsniveau. Som et vigtigt kriterium skal symptomerne komme til udtryk i to eller flere sammenhænge, f.eks. skole/institution og hjemme. Symptomerne skal have været til stede inden syvårsalderen og må ikke kunne forklares bedre ved en anden diagnose/psykisk forstyrrelse, f.eks. angst eller gennemgribende udviklingsforstyrrelse.

 

I Danmark benyttes primært WHO’s diagnosesystem International Classification of Diseases 10 eller det amerikanske diagnosesystem DSM-IV, men ingen af disse er tilstrækkelige, når man skal diagnosticere ADHD hos voksne, idet kriterierne primært er udviklet til at beskrive børns vanskeligheder. Det forventes, at man i den næste reviderede udgave af diagnosesystemerne tager højde for de senere års viden om ADHD hos voksne (DSM-V).

Det kliniske billede ændrer karakter over tid. Især hyperaktiviteten aftager med tiden, mens opmærksomhedsproblemerne fortsætter og muligvis forværres. Hyperaktiviteten afløses af indre rastløshed og til tider hektisk tale. Den tidligere impulsivitet viser sig hos den voksne som irritabilitet og hyppige vredesudbrud, hyppige og spontane jobskift samt hasarderet kørsel i trafikken [6]. Hos voksne med ubehandlet ADHD udvikles der ofte depressions- og angsttilstande, misbrug, dyssocial eller antisocial personlighedsforstyrrelse og kriminalitet [19].

Prævalensen af ADHD er beregnet til 3-4% hos voksne og 5% hos børn, heraf har 2-3% af skolebørnene udtalte problemer. Andre hjerneorganiske sygdomme forekommer ofte samtidigt, f.eks. adfærdsforstyrrelse/antisocial adfærd, angst og depressive symptomer, autistiske træk og Tourettes syndrom [6].

 

SAMMENHÆNG MELLEM RESTLESS LEGS SYNDROME OG ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER

Patofysiologi

Det dopaminerge system

ADHD synes at være associeret med forstyrrelser i det dopaminerge system. Cerebrale skanninger (magnetisk resonans-skanning, positronemissionstomografi m.m.), farmakologiske data og genetiske studier indikerer, at dopamin spiller en hovedrolle i patogenesen ved ADHD [20, 21]. I nogle studier anføres det, at den manglende dopaminerge kontrol i det kortikale og limbiske system kan resultere i selektiv opmærksomheds- og adfærdsforstyrrelse. Det er formentlig forklaringen på, at centralstimulerende midler som methylphenidat har en central rolle i den medicinske behandling af ADHD hos børn og voksne. Methylphenidat hæmmer dopamintransporten ved cellesynapserne i hjernen. Det betyder, at koncentrationen af dopamin uden for cellerne øges. Dermed hæves arousal-niveauet, og kernesymptomerne ved ADHD mindskes [6].

Patofysiologien ved RLS er også tæt knyttet til det dopaminerge system med tilknytning til basalganglierne. I studier har man påvist, at patienter
med RLS har en abnorm dopaminreceptorbinding [22].

 

Jerndepoter

Det dopaminerge system er afhængigt af kroppens jerndepoter målt ved S-ferritinniveau. Jerns vigtige rolle i den dopaminerge aktivitet skyldes, at jern er en kofaktor til tyrosinhydroxylase, som er et enzym, der er afgørende for dopaminsyntesen [1]. Det er validt at anvende S-ferritinniveau som indikator for kroppens jernlagre fraset hos patienter med kritisk lavt jernniveau. S-ferritin er samtidig en akutfasereaktant. Er der ikke kliniske og parakliniske tegn på infektion, inflammation eller malignitet, er S-ferritinniveau at foretrække som indikator for kroppens jernlagre [23].

Et fællestræk ved ADHD og RLS er associationen til lave jerndepoter. I nogle studier har man påvist, at børn med ADHD har gennemsnitligt lavere ferritinniveau end raske kontrolpersoner, og at lavt S-ferritinniveau er relateret til kraftigere symptomer på ADHD målt med Conners Parent Rating Scale Scores. Desuden fandt man et lavere ferritinniveau hos børn med både ADHD og RLS end hos børn med ADHD uden RLS [1, 7]. I et lignende studie fandt man dog ingen forskel på S-ferritinniveauet hos ADHD-patienter og en kontrolgruppe uden ADHD, ligesom man ikke fandt en klinisk signifikant sammenhæng mellem sværhedsgrad af ADHD, behandlingsrespons og S-ferritinniveau [24]. Derimod er det veldokumenteret, at S-ferritinniveauet er relateret til sværhedsgraden af RLS [5, 8]. Man mener, at den nedsatte jernkoncentration i cerebrum kan skyldes dysfunktionel transport af jern fra serum til cerebrospinalvæsken og af jern ind i de dopaminerge celler [25]. Børn med RLS har oftest et lavt S-ferritinniveau [26]. I studier med voksne med RLS har man ved autopsi, analyse
af cerebrospinalvæske og cerebrale skanninger dokumenteret lav jernstatus i cerebrum [27].

Børn, der har ADHD og er disponeret for RLS, synes at repræsentere en undergruppe, der har særlig risiko for svære ADHD-symptomer, og jernmangel kan muligvis bidrage til at øge sværhedsgraden af ADHD-symptomerne [1].

Der er tiltagende evidens for, at jernmangel (S-ferritinniveau < 12 ng/ml) er grundlag for fælles patofysiologiske mekanismer hos patienter med RLS og patienter med ADHD. I et studie med børn med ADHD fandt man RLS hos 33,3% [28]. I et mindre studie med voksne med ADHD fandt man RLS hos 20%. I dette studie syntes samtidig forekomst af RLS at forværre ADHD-symptomerne [29].

I et lille randomiseret placebokontrolleret studie havde oral jernbehandling (80 mg/dag) positiv effekt på ADHD-symptomerne hos 23 børn med ADHD og lavt S-ferritinniveau [3], hvilket tyder på, at jernmangel kan indgå i ætiologien hos en undergruppe af patienter med ADHD. Derimod har et nyere dobbeltblindet studie af dopaminergbehandling af børn vist signifikant effekt på RLS/PLM-symptomer, men ikke på ADHD-symptomer [2].

 

Søvnforstyrrelse

Søvnforstyrrelse som følge af RLS kan føre til ADHD-lignende symptomer hos børn og voksne. Derudover lider mange patienter med ADHD, både børn og voksne, af søvnforstyrrelser. En sammenhæng mellem søvnforstyrrelse hos patienter med RLS og ADHD kan være forekomst af PLM under søvn. I et studie har man undersøgt børn, der havde ADHD, med polysomnografi. Man fandt her, at to tredjedele af børnene med ADHD havde PLM-indeks > 5/time, som er en markør for RLS [30], mens ingen af kontrolpersonerne, der ikke havde ADHD, havde et forhøjet PLM-indeks [30].

 

Arvelighed og komorbiditet

Der er ikke fundet evidens for en genetisk sammenhæng mellem RLS og ADHD, måske primært på grund af heterogenitet vedrørende ADHD, men visse gener, der er relevante for RLS, kan have betydning for ADHD, f.eks. BTBD9, som er relateret til jerndepoter og dermed kan repræsentere et patofysiologisk link mellem RLS og ADHD [9].

 

 

KONKLUSION

RLS og ADHD er begge neurobiologiske sygdomme, som ubehandlet medfører søvnforstyrrelse og funktionsnedsættelse, såvel kognitivt som socialt og emotionelt med ledsagende konsekvenser for livskvaliteten hos både børn og voksne. Der er beskrevet høj forekomst af ADHD hos børn og voksne, der har RLS, og høj forekomst af RLS hos børn og voksne, der har ADHD. Forklaringen kan være en fælles patofysiologisk baggrund med forstyrrelser i det dopaminerge system, lavt S-ferritinniveau og sammenfald af gener, eventuelt relateret til jerndepoter. Det er i den sammenhæng dog vigtigt at anføre, at prævalensen af RLS i befolkningen er høj, i de fleste studier op til 8%. En sammenhæng mellem ADHD og RLS kan have klinisk betydning for valg af behandling. Man har i flere studier påvist effekt af oral jernbehandling hos patienter med RLS og lavt S-ferritinniveau. I enkelte studier har man påvist gunstig effekt af oral jernbehandling til børn med ADHD. Til gengæld har dopaminagonister (L-dopa) ikke vist sig effektive til behandling af ADHD-symptomer, men derimod haft dokumenteret effekt på RLS-symptomer. Søvnforstyrrelse forekommer hyppigt som følge af både RLS og ADHD, og fælles for ADHD og RLS er en øget forekomst af PLM.

Yderligere studier er dog nødvendige for mere præcist at kunne identificere sammenhængen mellem RLS og ADHD, såvel patofysiologisk, genetisk og klinisk som behandlingsmæssigt.

 

KORRESPONDANCE: John R. Østergaard, Pædiatrisk Afdeling A,
Aarhus Universitetshospital, Brendstrupgaardsvej 100, 8200 Aarhus V.
E-mail: john.oestergaard@skejby.rm.dk

ANTAGET: 29. januar 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. maj 2013

INTERESSEKONFLIKTER:

Reference: 
Ugeskr Læger 2014;176:V1120672
Blad nummer: 
Sidetal: 
349-353
A possible coexistence between restless legs syndrom and attention deficit hyperactivity disorder
Restless legs syndrome (RLS) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) have consistently been found to coexist frequently. The cause for the relationship of these co-morbid disorders is contradicting, but both disorders are associated with a common dopaminergic dysfunction, low iron status, sleep disruptions and genetic linking.Well known diagnostic criteria are necessary for early diagnosis and optimal treatment. Further investigation is needed to identify the pathogenesis, the genetic background and better validated treatment options. So far, oral iron treatment can reduce RLS symptoms, while treatment with e.g. central stimulants can reduce ADHD symptoms.

LITTERATUR

  1. Konofal E, Cortese S, Marchand M et al. Impact of retless legs syndrome and iron deficiency on attention-deficit/hyperactivity disorder in children. Sleep Medicine 2007;8:711-5.

  2. England SJ, Picchietti DL, Couvadeli BV et al. L-dopa improves restless legs syndrome and periodic movement in sleep but not in attention-deficit-hyperactivity disorder in a double-blind trial in children. Sleep Medicine 2011;12:471-7.

  3. Konofal E, Lecendreux M, Deron J et al. Effects of iron supplementation on attention deficit hyperactivity disorder in children. Pediatr Neurol 2008;38:20-6.

  4. Allen R, Picchietti D, Hening WA et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. Sleep Medicine 2003;4:101-19.

  5. Trenkwalder C, Paulus W. Restless legs syndrome: pathophysiology, clinical presentation and management. Nat Rev Neurol 2010;6:337-46.

  6. Damm D, Thomsen PH. Børneliv i kaos. København: Hans Reitzels Forlag 2012;17-21.

  7. Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I et al. Iron deficiency in children with attention deficit hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:1113-5.

  8. Picchietti M, Picchietti DL. Advances in pediatric restless legs syndrome: iron, genetics, diagnosis and treatment. Sleep Medicine 2010;11:643-51.

  9. Schimmelmann BG, Friedel S, Nguyen TT et al. Exploring the genetic link between RLS and ADHD. J Psychiatr Res 2009;43:941-5.

  10. Ekbom KA. Restless legs: clinical study of hitherto overlooked disease in legs characterized by peculiar paresthesia (»anxietas tibiarum«), pain and weakness and occurring in two main forms, asthenia crurum paraesthetica and asthenia crurum dolorosa; short review of paresthesias in general. Acta Med Scand 1945;(suppl 158):1-123.

  11. The International Restless Legs Study Group. Toward a better definition of restless legs syndrome. Mov Disord 1995;10:634-42.

  12. Mohri I, Kato-Nishimura K, Kagitani-Shimono K et al. Evaluation of oral iron treatment in pediatric restless legs syndrome (RLS). Sleep Med 2012;13:429-32.

  13. Picchietti D, Allen RP, Walters AS et al. Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents – the Peds REST study. Pediatrics 2007;120:253-66.

  14. Ohayon M, O’Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: a synthesis of the literature. Sleep Med Rev 2012;16:283-95.

  15. Wang J, O’reilly B, Venkataraman R et al. Efficacy of oral iron in patients with restless legs syndrome and a low-normal ferritin: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Med 2009;10:973-5.

  16. Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R et al. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force be the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol 2012;19:1385-96.

  17. Trotti LM, Bhadriraju S, Becker LA. Iron for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD007834.

  18. Erichsen D, Ferri R, Gozal D. Ropinirol in restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Therap Clin Risk Man 2010;6:173-82.

  19. Dalsgaard S. Longterm criminality outcome of children with attention-deficit/hyperactivity disorder (PhD) 2002. Aarhus: Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitete.

  20. Nieoullon A. Dopamine and regulation of cognition and attention. Prog Neurobiol 2002;67:53-83.

  21. Cortese S, Lecendreux M, Bernardina BD et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, Tourettes syndrome, and restless legs syndrome: the iron hypothesis. Med Hypothesis 2008;70:1128-32.

  22. Winkelman JW. Considering the causes of RLS. Eur J Neurol 2006;13(suppl 3):8-14.

  23. Cook JD. Defining optimal body iron. Proc Nutr Soc 1999;58:489-95.

  24. Millichap JG, Yee MM, Davidson SI. Serum ferritin in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Pediatr Neurol 2006;34:200-3.

  25. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003;61:304-9.

  26. Simakajornboon N, Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Diagnosis and management of restless legs syndrome in children. Sleep Med Rev 2009;13:149-56.

  27. Allen RP, Earley CJ. The role of iron in restless legs syndrome. Mov Disord 2007;22(suppl 18):440-8.

  28. Oner P, Dirik EB, Taner Y et al. Association between low serum ferritin and restless legs syndrome in patients with attention deficit hyperactivity disorder. Tohoku J Exp Med 2007;213:269-76.

  29. Zak R, Barbara F, Couvadelli BV et al. Preliminary study of the prevalence of restless legs syndrome in adults with attention deficit hyperactive disorder. Percept Mot Skills 2009;108:759-63.

  30. Picchietti DL, Underwood DJ, Farris WA et al. Further studies on periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Movement Disorders 1999;14:1000-7.

Right side

af Susanne Backman Nøhr | 04/10
3 kommentarer
af Stephan Alpiger | 03/10
1 Kommentar
af Lars Søgaard-Jensen | 03/10
1 Kommentar
af Simon Hjerrild | 03/10
7 kommentarer
af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar