Adjuverende kemoterapi til patienter med rectumcancer – en gennemgang af et Cochranereview

Hvert år får 1.400 danskere stillet diagnosen rectumcancer (RC), defineret som adenokarcinom i de nederste 15 cm af tarmen, mens dobbelt så mange får konstateret coloncancer (CC).

Tidligere var chancen for helbredelse mindre for patienter med RC end for patienter med CC, men optimering af den kirurgiske teknik med indførelse af total mesorektal excision (TME) (Figur 1) og mere korrekt stadieinddeling med magnetisk resonans-skanning, indførelse af tværfaglig konference og præoperativ kort strålebehandling (RT) eller kemostrålebehandling (KRT) til højrisikopatienter har udlignet denne forskel [1] og har reduceret andelen af lokalrecidiver fra 40% til ca. 10% [2]. Imidlertid dør omkring halvdelen af patienterne fortsat pga. fjernmetastasering, hvorfor fokus nu er rettet mod at hindre systemisk spredning.

Hos patienter med CC i stadie 3 og højrisikostadie 2 (primært gennemvækst af tarmen) øger postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5FU) eller et af de perorale analoger (capecitabin, tegafur-uracil eller S1) overlevelsen med ti procentpoint, og ved tillæg af oxaliplatin med yderligere fem procentpoint [3].

I mange lande har man tolket, at der ikke er biologisk eller klinisk forskel på adenokarcinom i colon og rectum, og man har derfor indført adjuverende kemoterapi til patienter med RC både i stadie 2 og stadie 3, uden at der har været tilstrækkelig videnskabelig evidens for en sådan beslutning [4].

Derfor er det af stor betydning, at Cochranesamarbejdet [5] for nylig har publiceret en metaanalyse, hvor man vurderer adjuverende kemoterapi hos patienter med RC.

Formålet med denne artikel er at præsentere hovedresultaterne af denne oversigt og perspektivere resultaterne til danske forhold.

COCHRANEMETAANALYSEN

Forfatterne foretog en systematisk litteratursøgning i en række elektroniske databaser frem til marts 2011. De inkluderede alle studier, hvor patienterne med radikalt reseceret ikkemetastaserende RC blev randomiseret til ingen postoperativ kemoterapi eller postoperativ adjuverende kemoterapi. Der blev ikke taget hensyn til, om patienterne havde fået præoperativ, postoperativ eller ingen supplerende strålebehandling. Forfatterne fandt 21 studier med ca. 16.000 patienter med kolorektalcancer, hvoraf knap 10.000 patienter havde adenokarcinom i rectum.

Det primære effektmål var hazard ratio (HR) mellem risiko for event (recidiv eller død) hos behandlede (adjuverende kemoterapi) og ikkebehandlede patienter.

RESULTATER

I alle de inkluderede studier fik patienterne adjuverende 5FU-baseret kemoterapi. I ingen af studierne inkluderede man patienter, der fik behandling med de nyere cytostatika (oxaliplatin, irinotecan) eller biologiske stoffer.

Det overordnede resultat af metaanalysen var, at postoperativ 5FU-baseret kemoterapi hos patienter med RC reducerede risikoen for recidiv med 25% (HR 0,75) og risikoen for død med 17% (HR 0,83). Sammenlignelige effekter blev også fundet i subgruppeanalyser, opdelt efter om studiet var et »vestligt« eller et »asiatisk« studie. Det var ikke muligt at vurdere effekten separat for de enkelte TNM-stadier, da disse data kun blev rapporteret i ganske få studier.

Forfatterne konkluderede, at metaanalysen understøtter brugen af 5FU-baseret adjuverende kemoterapi efter radikal fjernelse af RC.

DISKUSSION

Siden 1990 har adjuverende behandling været anbefalet til både patienter med CC og patienter med RC. Denne skråsikre anbefaling til patienter med RC er siden blevet kritiseret, idet den videnskabelige evidens var baseret på små studier, hvor patienterne ikke blev opereret med TME-teknik, og hvis der blev givet RT, var det som regel postoperativt. I dag ved man, at præoperativ strålebehandling er mere effektiv og skånsom end postoperativ strålebehandling til patienter med højrisiko-RC [2].

Kun i få studier har man undersøgt effekten af adjuverende kemoterapi efter præoperativ strålebehandling og TME, og kun få studier var dimensionerede til, at man kunne påvise en absolut forskel i femårsoverlevelse på 5%. I en samlet analyse [6] af fem europæiske studier øgede adjuverende 5FU-behandling langtidsoverlevelsen (HR 0,81). Det primære formål med studiet var dog at udvikle et nomogram (baseret på T- og N-stadie, alder, præoperativ RT og adjuverende 5FU-behandling), hvormed man ville kunne forudsige lokalrecidiv og overlevelse og hjælpe med at selektere patienter, som kunne have gavn af adjuverende kemoterapi [7].

Det europæiske studie, der bedst understøtter brugen af adjuverende kemoterapi hos patienter med RC, er QUASAR [8, 9]. I QUASAR inkluderede man mere end 3.000 patienter med kolorektalcancer, hvor inklusionskriteriet var, at indikationen for adjuverende kemoterapi var tvivlsom (primært stadie 2). Patienter med stadie 2 havde lige så stor relativ gevinst af behandling som patienter med stadie 3, og patienter med RC havde lige så stor gevinst som patienter med CC. Adjuverende kemoterapi med 5FU nedsatte den relative risiko for død med 18%. Hos en person med forventet femårsmortalitet på 20% svarer dette til en absolut øgning i overlevelsen på 3,6%.

KONKLUSION

Der er endnu ikke tilstrækkelig evidens til at opnå europæisk konsensus om brugen af 5FU-baseret postoperativ adjuverende kemoterapi efter præoperativ KRT [1], men en samlet vurdering af Cochraneanalysen, de nyeste studier, QUASAR og japanske studier viser alle en relativ reduktion i mortalitet på ca. 20%, svarende til en overlevelsesgevinst på 3-5% for lavrisiko-RC og ca. 10% for højrisiko-RC.

Ovenstående er i overensstemmelse med de opdaterede retningslinjer i Danish Colorectal Cancer Group (Tabel 1), hvori der anbefales adjuverende 5FU-baseret kemoterapi til patienter med RC stadie 3 og højrisikostadie 2 (primært T4, perforation, lav differentieringsgrad eller kar- og/eller nerveindvækst). RC i den øverste tredjedel af tarmen kan behandles som CC med kombinationskemoterapi, selv om evidensen herfor er beskeden [3].

Denne beskedne, men dog klinisk relevante forskel, bør indgå i dialogen mellem patient og onkolog/kirurg. I studier, hvor man undersøger patienters holdninger til at modtage moderat toksisk kemoterapi, anfører mange, at de ønsker behandling, selv hvis overlevelsesgevinsten kun er ca. 1% [10].

Resultaterne af igangværende studier, hvor man undersøger adjuverende 5FU-behandling og kombinationskemoterapi hos patienter, der er optimalt behandlet med præoperativ behandling og radikal TME, afventes.

KORRESPONDANCE: Camilla Qvortrup, Onkologisk Afdeling R, Odense
Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.
E-mail: camilla.qvortrup@ouh.regionsyddanmark.dk

ANTAGET: 12. februar 2013

FØRST PÅ NETTET: 24. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. .

TAKSIGELSER: Jan Lindebjerg, Patologisk Afdeling, Vejle Sygehus, takkes for levering af illustrationen.