Skip to main content

Aktivt induceret hypotermi efter svær traumatisk hjerneskade

Professor Per-Olof Grände, overlæge Karen-Lise Welling, overlæge Vagn Eskesen & professor Bertil Romner Universitetssygehuset i Lund, Anæstesi- og Intensivafdelingen og, Rigshospitalet, Neurocentret, Neuroanæstesiologisk Klinik og Neurokirurgisk Klinik

7. maj 2010
9 min.


Et svært hovedtraume indebærer - til forskel fra kortvarig global iskæmi - en kritisk mindsket perfusion i kontusions- eller penumbrazonen. Denne mindskede perfusion er langvarig og kan forværres ved hypotermi, og desuden medfører hypotermi en øget blødningstendens.

Hvorvidt aktiv køling forbedrer prognosen efter et svært hovedtraume er fortsat omdiskuteret til trods for, at knap 20 studier med denne problemstilling er gennemført på voksne og børn de seneste to årtier. Selv om resultater fra dyrestudier og visse af de kliniske studier indikerer, at hypotermi kan være gunstig for prognosen efter svært hovedtraume, har resultaterne langt fra været overbevisende [1-6].

Det er veldokumenteret, at hypotermi er neuroprotektivt efter en kortere hypoksiperiode, f.eks. efter nærdrukning, kortvarigt hjertestop [7, 8] eller efter neonatal asfyksi. Forventningerne til hypotermis protektive effekt efter hovedtraume har derfor været store, ligesom cerebral iskæmi anses for at være den vigtigste patofysiologiske udløsermekanisme til udvikling af hjerneødem og dermed forværring af prognosen efter hovedtraumet. Ligeledes er det veldokumenteret, at hypotermi sænker et forhøjet intrakranielt tryk. Interessen for at afklare effekten af hypotermi efter svært hovedtraume blev øget, efter at Marion et al publicerede et enkeltcenterstudie i 1997, hvor de påviste forbedret overlevelse efter henholdsvis tre og seks måneder, men ikke efter 12 måneder [5]. Dette studie fik Clifton et al til at starte en randomiseret undersøgelse med 392 voksne patienter, og data herfra blev publiceret i 2001 [6]. Heller ikke i dette studie kunne man påvise en forbedret overlevelse efter anvendelse af terapeutisk hypotermi - man fandt snarere en tendens til en forværring. Trods dette resultat er troen på, at hypotermi trods alt vil forbedre resultatet efter en svær hovedskade, stadig i live.

Spørgsmålet er aktualiseret de seneste år, dels fordi et meget veludført hypotermistudie med børn blev præsenteret i New England Journal of Medicine [10], og dels fordi en Cochrane-metaanalyse med arbejdstitlen »Hypothermia for traumatic head injury« for nylig er publiceret [11]. Hverken i studiet på børn eller i Cochraneanalysen kunne man påvise en gunstig effekt ved aktiv køling efter svært hovedtraume - studiet på børn viste til og med en tydelig tendens til forværret prognose med hypotermi. Vi vil beskrive disse studier og give mulige forklaringer på, hvorfor hypotermi er neuroprotektivt efter kortvarig cerebral iskæmi, men at dette ikke behøver være tilfældet efter et hovedtraume.

Hovedtraumestudiet med børn

Studiet med børn udgår fra Children's Hospital i Toronto, Canada, og omfatter 17 centre fra tre lande. Man testede følgende hypotese: Terapeutisk hypotermi ned til 32-33° C i 24 timer med start inden for otte timer efter traumet reducerer risikoen for dårlig prognose efter seks måneder.

Patienterne blev kølet med køledragt. I den nedkølede gruppe indgik 108 patienter, mens kontrolgruppen omfattede 117. Den gennemsnitlige tid fra traumet til start på nedkøling var 6,3 timer, og genopvarmningstiden var ca. 18 timer.

Ud over at den normoterme gruppe krævede mere isotont NaCl og den hypoterme gruppe flere vasopressorer, var grupperne ligeværdige, hvad angår al anden behandling.

Resultatet viser en opsigtsvækkende tendens til forværring af prognosen i hypotermigruppen. Således var udfaldet i hypotermigruppen ugunstigt hos 31%, mens de modsvarende cifre for normotermigruppen var 22%. For børn over syv år var forskellen signifikant (p < 0,05). Den successive bedring var tydelig i normotermigruppen i op til 12 måneder efter skaden. Antallet af døde i hypotermigruppen seks måneder efter traumet var 21% mod 12% døde i normotermigruppen (p < 0,06). Forfatterne mener, at aktiv køling ifølge deres protokol ikke forbedrer prognosen, men tværtimod kan forværre den. Fortalere for aktiv køling hævder, at de negative resultater i dette studie kan henføres til en for kort køleperiode og for kort opvarmningstid [9, 10].

Cochranestudiet

Formålet med det netop publicerede Cochranestudie [11] var at udrede, om en metaanalyse kunne støtte hypotesen om, at mild hypotermi med valgfri køleteknik (ned til 35° C i mindst 12 timer) mindsker risikoen for død, alvorlig permanent skade eller vegetativ tilstand, eller øger risikoen for pneumoni. Man tog udgangspunkt i 22 studier, der omfattede 1.409 patienter, hvor studierne opfyldte inklusionskriterierne. Af disse vurderede man, at 14 undersøgelser havde lav metodologisk kvalitet, hvorfor resultaterne fra disse måtte bedømmes med forsigtighed. Analysen viste, at kun studier, der var vurderet til at have en lavere kvalitet, viste tegn på gunstig effekt af køling, mens studier af højere kvalitet ikke kunne påvise en sådan effekt. I studier, som viste tendens til bedre prognose efter aktiv kølig, formodedes resultatet at skyldes tilfældigheder. Hypotermipatienter viste derimod en tydelig tendens til øget frekvens af pneumoni. Forfatterne til Cochranestudiet mener ikke, at der indtil videre findes grundlag for at støtte hypotesen om, at hypotermi er gunstigt efter et svært hovedtraume. Dog må det påpeges, at Cochranestudiet blev afsluttet, inden børnestudiet var publiceret. Resultaterne fra børnestudiet forstærker således konklusionen i Cochranestudiet: at hypotermi ikke forbedrer prognosen efter et svært hovedtraume.

Et hovedtraume er ikke sammenligneligt med kortvarig global iskæmi

Hvordan kan man forklare, at hypotermi er gavnlig efter nærdrukning eller kortvarigt hjertestop, men ikke efter svært hovedtraume? Ud fra patofysiologiske forskelle mellem disse tilstande præsenterer vi her mulige forklaringer: Ved et hjertestop, en drukning eller efter neonatal asfyksi udsættes hjernen for en kortvarig global iltmangel, fulgt af en efterfølgende normal perfusion af hele hjernen. Den neuroprotektive effekt af hypotermi kan således virke på en hjerne med en hel normal perfusion, hvor de skadede - men ikke døde - hjerneceller har mulighed for restitution og regeneration. I denne tilstand kan hypotermi f.eks. modvirke de negative effekter af de frie radikaler, der frigøres, når perfusionen retableres, og mindske risikoen for apoptose [9].

Efter et hovedtraume er hjernen blevet udsat for et lokaliseret traume, og situationen er helt anderledes. Hjernen uden for den centrale del af kontusionen har bevaret perfusion og kun en mindre del af hjernen, det såkaldte kontusionsområde med dets nærmeste omgivelser, penumbrazonen (Figur 1 ), er hypoksisk. Den kompromitterede blodforsyning til dette område er imidlertid ikke forbigående, og hypoksien er til stede i flere dage. Selv om kontusions- eller penumbrazonen kun udgør en meget begrænset del af hjernen, så har de en central betydning for patienten via frigørelsen af inflammatoriske substanser, som nedbryder blod-hjerne-barrieren og frigør vasokonstriktorsubstanser med kompromitteret perfusion til følge. Kontusionsområdet er tabt for evigt, men den hypoperfunderede penumbrazone har forudsætninger for at overleve, hvis mikrocirkulationen i området forbedres eller ikke forværres yderligere. Frit blod i kontusionsområdet medfører også bivirkninger i form af øget frigørelse af inflammatoriske substanser og forværring af hypoksi via vasospasme og hjerneødem. Dette indebærer, at en terapi, som mindsker en allerede marginal perfusion i penumbrazonen eller øger kontusionsblødningen, medfører øget celledød og øget intrakranielt tryk med deraf følgende forværret prognose for patienterne.



Aktiv køling og stress

Ved aktiv køling bliver kropstemperaturen lavere end den værdi, temperaturreguleringscenteret i hjernestammen adviserer. Denne forskel skaber en stressreaktion, som efterregulerer temperaturen til den oprindelige. Klinisk afspejles dette bl.a. ved kulderystelser [12]. Et sådant stressrespons sker, selv om patienten er bevidstløs, og det giver sig bl.a. udtryk i en kraftigt øget sympatikuspåvirkning med frigørelse af katekolaminer i plasma. Den øgede katekolaminkoncentration resulterer i øget vasokonstriktion, der overlejrer den vasokonstriktion, som skyldes den kuldeinducerede mindskede metabolisme. Vågne patienter har vidnet om det store stressubehag, som forskellen imellem termostat og kropstemperatur medfører. Den inducerede katekolaminbelastning kan gennem sin vasokonstriktoreffekt forværre den allerede marginale cirkulation i penumbrazonen og forværre hypoksien på trods af, at cellemetabolismen er lavere ved en lavere temperatur. Disse principper antages at gælde også efter et iskæmisk slagtilfælde, som på samme måde er associeret med en penumbrazone. Men også ved det iskæmiske slagtilfælde savnes evidens for, at aktiv køling har terapeutisk værdi.

Det har været diskuteret, om lokal køling af hjernen giver bedre neuroprotektion end en helkropskøling, men studier, der belyser dette, savnes. Muligvis kan flere af bivirkningerne ved hypotermi, f.eks. øget infektionsrisiko og øget blødningstendens, reduceres ved lokaliseret køling. Også ved lokalt appliceret hypotermi vil der dog kunne forekomme ikke ønskelige lokale effekter i form af påvirkning af penumbrazones perfusion og stigning i det intrakranielle tryk ved genopvarmning.

Aktiv køling og blødning

Endelig er det velkendt, at hypotermi øger blødningstendensen [13]. Dette er konstateret allerede ved temperaturer på 1-2° C under normal temperatur. Aktiv nedkøling til temperaturer under normalværdier indebærer derfor en potentiel risiko for en øget mængde frit blod i kontusionsområdet med deraf følgende negative konsekvenser.

Konklusion

Vores opfattelse er, at der endnu ikke findes videnskabeligt grundlag, som støtter, at hypotermi er gunstigt ved svære hovedtraumer - det kan oven i købet være skadeligt. Forklaringen skulle være, at den neuroprotektive effekt af hypotermi overskygges af de negative effekter, der er en følge af formindsket perfusion eller af en øget mængde blod i og omkring kontusionsområdet. Vi mener derfor ikke, at hypotermi i daglig klinisk praksis er et terapeutisk alternativ hos patienter med et svært hovedtraume. Det er velkendt, at feber påvirker prognosen negativt ved hovedtraume, og vi tror, at normotermi er det optimale temperaturniveau. Der findes således grundlag for at mindske temperaturen ved høj feber, men det skal i så fald ikke ske gennem aktiv køling, men ved at påvirke temperaturcenteret med farmakologisk behandling [12].


Karen-Lise Welling, Neurointensivt Afsnit 2093, Neuroanæstesiologisk Klinik, Neurocenteret, Rigshospitalet, 2100 København Ø. E-mail: karen-lise.welling@rh.regionh.dk

Antaget: 4. oktober 2009

Interessekonflikter: Ingen



Summary

Summary Actively induced hypothermia following severe traumatic brain injury Ugeskr L&aelig;ger 2010;172(19):1437-1440 A Cochrane metaanalysis and a study performed on children have recently confirmed that therapeutic hypothermia does not improve outcome after severe traumatic brain injury (TBI). TBI is not comparable to a short episode of global ischemia, where therapeutic hypothermia has been shown to improve outcome. The difference may be explained by the fact that hypothermia-induced stress after a traumatic brain injury reduces cerebral perfusion in the penumbra zone, where local circulation is already reduced. Thus, to date there is no indication for therapeutic hypothermia in TBI patients.

Referencer

  1. Jiang JY, Xu W, Li WP et al. Effect of long term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 2006;26:771-6.
  2. Clark RS, Kochanek PM, Marion DW et al. Mild posttraumatic hypothermia reduces mortality after severe controlled cortical impact in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:253-61.
  3. Clifton GL, Jang L, Lyeth BG et al. Marked protection by moderate hypothermia after experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 1991;114-21.
  4. Adelson PD, Raghe J, Kanev P et al. Phase II clinical trial of moderate hypothermia after severe traumatic brain injury in children. Neurosurgery 2005;56:740-54.
  5. Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF et al. Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia. N Engl J Med 1997;336:540-6.
  6. Clifton GL, Miller E, Choi SC et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med 2001;344:556-63.
  7. Bernard SA, Gray TW, Buist MD et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002;346:557-63.
  8. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002;246:549-56.
  9. Polderman KH. Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries. Lancet 2008:371;1955-69.
  10. Hutchison JS, Ward RE, Laroix J et al. Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children. N Engl J Med 2008;358:2447-56.
  11. Sydenham E, Roberts I, Alderson P. Hypothermia for traumatic head injury. Cochrane Database Syst Rev 2009(2): CD001048
  12. Grände PO. The »Lund Concept" for treatment of severe head trauma - physiological principles and clinical application. Intensive Care Med 2006;32:1475-84.
  13. Romlin B, Petruson K, Nilsson K. Moderate superficial hypothermia prolongs bleeding time in humans. Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:198-201.