Aldosterons effekt på nyrernes kaliumbalance

Opretholdelse af normal kaliumhomeøstase spiller en vigtig rolle for en række basale funktioner i organismen særligt i excitabelt væv. Mineralokortikoidet aldosteron er udover et antinatriuretisk hormon vigtig for regulationen af den renale kaliumekskretion (KE) i det tubulære epitel og samlerørene [1]. Behandling med farmaka, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet, blokerer aldosteronsekretionen eller aldosterons binding til mineralokortikoidreceptoren. Dette kan resultere i faretruende hyperkaliæmi, hvorfor en del forskning har forsøgt at afklare, hvilken rolle aldosteron spiller i reguleringen af nyrernes kaliumudskillelse.

With-No-lysine-Kinaser (WNK) er en nyopdaget familie af proteinkinaser, der regulerer iontransport i en række epiteler. Mutationer i bestemte WNK, WNK1 eller WNK4, resulterer i pseudohypoaldosteronisme type II også kaldet Gordons syndrom, der kommer til udtryk ved hypertension og samtidig hyperkaliæmi. Statusartiklen gennemgår nyere data, som understøtter WNK-systemets betydning for den renale kaliumudskillelse ved afkobling af den aldosteroninducerede natriumretention fra den kaliuretiske effekt.

Regulering af renal kaliumekskretion

Den renale kaliumekskretion er vigtig for opretholdelsen af kaliumhomeøstasen. Mange in vivo- og in vitro-forsøg har påvist tre faktorer, der er afgørende for regulationen af nyrernes kaliumudskillelse [2]. Udover aldosteron drejer det sig om det renale tubulære flow og kaliumindholdet i kosten. Et højt tubulært flow vil stimulere kaliumekskretionen, ligesom at in vivo-forsøg på rotter og kaniner har vist, at en kaliumrig diæt inducerer øget sekretion af kalium fra samlerørene i nyrerne uden samtidig stigning i plasmaaldosteron. Aldosteron resulterer desuden i en øget kaliumekskretion ved øget sekretion af hormonet fra binyrerne efter stimulation med angiotensin II og stigende plasmakalium [1, 2].

Renal kaliumekskretion

De aldosteronsensitive celler i det tubulære epitel udgøres af principal cells og intercalated cells på dansk kaldet hhv. hovedceller og indskudsceller, der både findes i de distale tubuli i nefronet og i samlerørene. Sekretionen af kalium foregår over hovedcellernes apikale membran til tubuluslumen (Figur 1 ). Dette sker i et system, hvor kalium aktivt optages fra interstitiet på den basolaterale side af cellemembranen via Na+ /K+ -ATPasen med samtidig aktiv udpumpning af natrium over den basolaterale membran i forholdet 2:3. Herefter diffunderer kalium pga. den elektrokemiske gradient via kalium-ionkanaler gennem den apikale membran. I hovedcellernes apikale membran sidder desuden ENaC-kanaler (epithelial sodium channels), der passivt tillader diffusion af natrium fra tubuluslumen ind i hovedcellen. Dette depolariserer den apikale membran og medfører passiv diffusion af kalium pga. den elektrokemiske gradient gennem ionkanalerne til tubuluslumen. Derudover stimulerer den øgede natrium i hovedcellerne Na+ /K+ -ATPasen i den basolaterale membran. Dette øger kaliumoptagelsen og skaber diffusion over den apikale membran, og dermed øges kaliumekskretionen [3, 4].

Aldosterons virkningsmekanismer

Aldosterons regulering af den renale kaliumekskretion sker gennem en påvirkning af hovedcellerne ved at regulere transkriptionen af både apikale og basolaterale ionkanaler i hovedcellen. Aldosterons præcise regulering af disse kanaler er blevet undersøgt isoleret i forskellige forsøg.

Kaliumkanaler

I den apikale membran af hovedcellerne er der identificeret to typer af kaliumkanaler, der menes at bidrage til KE. Det drejer sig om ROMK- (renal outer medullary K+ -kanaler) og BK-kanaler (big K+ -kanaler). ROMK-kanaler udgør størstedelen af de selektive K+ -kanaler i den apikale membran af hovedcellen [5, 6]. Palmer et al [7] og Wald et al [8] kunne i to forskellige studier ikke påvise en regulation af ROMK-kanaler udelukkende forårsaget af aldosteron. Derimod syntes begge studier at vise en permissiv virkning af aldosteron på kanalerne.

BK-kanalerne er primært lokaliseret i den apikale membran af indskudscellerne, der i det tubulære epitel findes i et mindre antal. BK-kanalerne udgør dermed også et mindre antal end ROMK-kanalerne. Estilo et al [6] testede ved en øget KE aldosterons effekt på BK-kanalerne. Mængden af BK-kanalernes mRNA blev ikke øget af aldosteron. Aldosterons regulering af KE sker således kun delvist gennem ROMK og tilsyneladende ikke gennem en påvirkning af indskudscellernes BK-kanaler.

Apikale ENaC-kanaler

ENaC - også kaldet amiloridfølsomme natriumkanaler - er lokaliseret i den apikale membran af hovedcellerne, hvor der sker en optagelse af Na+ ind i cellen medieret af en elektrokemisk gradient skabt af Na+ /K+ -ATPasen i den basolaterale membran. Gennem ENaC sker således en reabsorption af natrium fra det renale ultrafiltrat i tubuluslumen, der depolariserer den apikale membran og samtidig øger den elektriske drivkraft for kalium-efflux. Dermed kobles natriumreabsorption til en sekretion af kalium til ultrafiltratet, hvorved KE øges [9]. Aldosterons effekt som antinatriuretisk hormon sker gennem en regulering af ENaC.

Loffing et al [10] viste, at aldosterons effekt på ENaC dels medieres genomisk ved, at aldosteron inducerer øget transkription af kanalsubunits, men også skyldes en translokation af allerede eksisterende ENaC fra intracellulært lejrede vesikler til den apikale membran. Gaeggeler et al [11] fandt ikke, at aldosterons effekt på ENaC skyldes en ændring i translokationen af eksisterende kanaler, men derimod udelukkende skyldes en genomisk effekt.

Dermed stimulerer aldosteron KE gennem sin effekt på ENaC, om end dette er sekundært til aldosterons antinatriuretiske effekt gennem ENaC.

Basolaterale Na+ /K+ -ATPaser

Na+ /K+ -ATPasen er lokaliseret i den basolaterale membran af hovedcellerne, hvor den fra cytoplasmaet aktivt pumper 3 Na+ over membranen med udveksling af 2 K+ . Dermed skabes den elektrokemiske drivkraft for reabsorption af Na+ fra tubuluslumen gennem ENaC. Øget aktivitet af Na+ /K+ -ATPasen vil desuden stimulere øget sekretion af K+ til tubuluslumen via ROMK og BK-kanalerne ud over recirkulation af K+ gennem basolaterale K+ -kanaler [9]. Aldosteron vil dermed kunne stimulere KE gennem en regulering af Na+ /K+ -ATPasen.

Palmer et al [12] viste, at øget aktivitet af Na+ /K+ -ATPasen efter stimulation med aldosteron ikke skyldes en direkte aktivering af aldosteron, men derimod en stimulering af Na+ /K+ -ATPasen gennem øgning af intracellulær Na+. Øget intracellulær Na+ -koncentration skyldes aldosterons aktivering af ENaC. Wald et al [8] fandt derimod, at øget aktivitet af Na+ /K+ -ATPasen stimuleret med aldosteron udelukkende skyldes en genomisk effekt, idet adrenalektomerede rotter havde en markant reduceret ekspression af kanalsubunits sammenlignet med normale rotter. Dermed er der en indikation af, at en øget aktivitet af Na+ /K+ -ATPasen ved tilstedeværelse af aldosteron både skyldes en direkte aktivering af ATPasen ved øget transkription, men sandsynligvis også en effekt gennem øget intracellulært Na+ ved påvirkning af ENaC. Den øgede intracellulære Na+ kunne forestilles at påvirke ATPasens aktivitet ved rekruttering af allerede præeksisterende units til den basolaterale overflade.

With No lysine-kinaser

WNK er en nyere opdaget familie af serin/threonin proteinkinaser, der har vist sig at regulere apikal, basolateral og paracellulær iontransport pathways i en række epiteler. I nyren er særligt tre medlemmer af WNK-familien udtrykt. Det drejer sig om WNK 4 og to subtyper af WNK1, the full-length kinase-sufficient WNK1 transcript (L-WNK1) og den kortere kidney-specific WNK1 transcript (KS-WNK1) dannet ved alternativ splicing.

WNK4, L-WNK1 og KS-WNK1 indgår i et omfattende kaskadesystem, der er i stand til at regulere transporten af Na+ , K+ og Cl- i nyrerne. Kinaserne har også en betydning for aldosterons effekt på nyrerne og blev opdaget ved molekylær karakterisering af pseudohypoaldosteronisme type II (PHAII). PHAII viste sig, at skyldes enten en deletion i WNK1-genet, der øgede ekspressionen af WNK1, eller en missense- mutation i WNK4-genet. Mutationerne resulterede i hypertension og hyperkaliæmi, hvorved WNK-systemet udgjorde en mulig baggrund for forståelsen af virkningsmekanismerne ved aldosterons regulering af KE [13, 14].

Náray-Fejes-Tóth et al [15] testede aldosterons effekt på transkiptionen af KS-WNK1 og L-WNK1 og fandt, at aldosteron var i stand til at inducere KS-WNK1, men ikke L-WNK1. O´Reilly et al [16] viste det samme og kunne heller ikke påvise, at ekspressionen af WNK4 var reguleret af aldosteron. På grund af aldosterons effekt på KS-WNK1 er det interessant, hvilket fysiologisk respons KS-WNK1 er i stand til at inducere. KS-WNK1 viste at give øget stigning i ENaC- strømmen. En stimulering af ENaC gennem KS-WNK1 vil sekundært føre til øget KE. Derudover virker KS-WNK1 som en antagonist til L-WNK1 [17]. L-WNK1 er vist at inhibere ROMK. Således vil et øget forhold mellem KS-WNK1 og L-WNK1 i det aldosteronsensitive epitel stimuleret af aldosteron øge aktiviteten af ROMK og dermed stimulere KE [6]. WNK4 virker inhiberende på såvel ENaC som ROMK, men aldosteronstimulation eliminerer denne effekt via serin/threonin kinase SGK1-aktivering [18].

Det står klart, at aldosteron spiller en vigtig rolle for KE. Udover en direkte stimulering af Na+ /K+ -ATPasen i den basolaterale membran udøver aldosteron sin direkte effekt gennem ENaC-kanaler, der fører til en sekundær KE pga. øget intracellulær Na+ . ROMK-kanalerne reguleres permissivt af aldosteron sammen med en anden kaliuretisk faktor. Denne faktor er endnu ikke identificeret, men plasmakalium, en kaliumrig kost i sig selv eller aldosterons hepatiske metabolitter [19] er forsøgt undersøgt som mulige involverende faktorer. Aldosterons påvirkning af ENaC og ROMK-kanalerne udøves til dels gennem WNK-kinasen KS-WNK1 og WNK4. Humane studier viser, at defekt i WNK-systemet kan disponere til hyperkaliæmi [13, 20]. Yderligere karakterisering af det komplekse WNK-system vil muliggøre en større forståelse af aldosterons evne til at kunne regulere kroppens to vigtigste elektrolytter, natriumreabsorption og kaliumsekretion, uden nødvendigvis at gøre det samtidigt i situationer, hvor kun det ene er nødvendigt. Dette kunne eksempelvis være ved indtagelse af et stort måltid med rigelige mængder af såvel natrium som kalium.

Signe Abitz Winther , Jagtvej 120, -350, 2200 København N. E-mail: abitz@stud.ku.dk

Antaget: 17. december 2009

Først på nettet: 29. marts 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Williams GH. Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanism of action. Heart Fail Rev 2005;10:7-13.
2. Wang WH, Giebisch G. Regulation of potassium (K) handling in the renal collecting duct. Eur J Physiol 2009;458:157-168.
3. Frindt G, Palmer LG. K+ secretion in the rat kidney: Na+ channel-dependent and -independent mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol 2009:297;389-396.
4. Giebisch G. Renal potassium transport: mechanisms and regulation. Am J Physiol 1998;274:817-833.
5. Palmer LG. Potassium secretion and the regulation of distal nephron K channels. Am J Physiol Renal Physiol 1999;277:821-825.
6. Estilo G, Liu W, Pastor-Soler N et al. Effect of aldosterone on BK channel expression in mammalian cortical collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:780-788.
7. Palmer LG, Antonian L, Frindt G. Regulation of apical K and Na channels and Na/K pumps in rat cortical collecting tubule by dietary K. J Gen Physiol 1994;104:693-710.
8. Wald H, Garty H, Palmer LG et al. Differential regulation of ROMK expression in kidney cortex and medulla by aldosterone and potassium. Am J Physiol Renal Physiol 1998;275:239-245.
9. Thomas W, McEneaney V, Harvey BJ. Aldosterone-induced signaling and cation transport in the distal nephron. Steroids 2009;73:979-984.I>
10. Loffing J, Zecevic M, Féraille E et al. Aldosterone induces rapid apical translocation of ENaC in early portion of renal collecting system: possible role of SGK. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:675-682.
11. Gaeggeler H-P, Gonzalez-Rodriguez E, Jaeger NF et al. Mineralocorticoid versus glucocorticoid receptor occupancy mediating aldosterone-stimulated sodium transport in a novel renal cell line. J Am Soc Nephrol 2005;16:878-891.
12. Palmer LG, Antonian L, Frindt G. Regulation of the Na-K pump of the rat cortical collecting tubule by aldosterone. J Gen Physiol 1993;102:43-57.
13. Kahle KT, Wilson FH, Leng Q et al. WNK4 regulates the balance between renal NaCl reabsorption and K+ secretion. Nature genetics 2003;35(4):372-376.
14. Huang C-L, Kuo E. Mechanisms of disease: WNK-ing at the mechanism of salt-sensitive hypertension. Nature Clinical Practice Nephrology 2007;3(11):623-630.
15. Náray-Fejes-Tóth A, Snyder PM, Fejes-Tóth G. The kidney-specific WNK1 isoform is induced by aldosterone and stimulates epithelial sodium channel-mediated Na+ transport. PNAS 2004;101(50):17434-17439.
16. O´Reilly M, Marshall E, MacGillivray T et al. Dietary electrolyte-driven responses in the renal WNK kinase pathway in vivo. J Am Soc Nephrol 2006;17:2402-13.
17. Liu Z, Wang HR, Huang CL. Regulation of ROMK channel and K+ homeostasis by kidney-specific WNK1 kinase. J Biol Chem 2009;284:12198-12206.
18. Ring AM, Leng Q, Rinehart J et al. An SGK1 site in WNK4 regulates Na+ channel and K+ channel activity and has implications for aldosterone signaling and K+ homeostasis. PNAS 2007;104(10):4025-4029.
19. Egfjord M, Daugaard H, Olgaard K. Aldosterone metabolism in combined isolated perfused rat liver and kidney. Am J Physiol 1991;260:536-548.
20. Wilson FH, Disse-Nicodeme S, Choate K A et al. Human hypertension caused by mutations in WNK kinases. Science 2001;293,:1107-1112.