Skip to main content

Alvorlig blødning ved systemisk lupus erythematosus kompliceret med lupusantikoagulans-hypoprotrombinæmisyndromet

Konstitueret overlæge Jytte Engelsen, afdelingslæge Susan M. Nielsen & overlæge Sixtus Thorsen H:S Rigshospitalet, Klinisk Biokemisk Afdeling KB, Diagnostisk Center og Juliane Marie Centret, Pædiatrisk Klinik II

30. jan. 2006
6 min.


Antifosfolipidantistoffer (APA) er en heterogen population af autoantistoffer, der reagerer med neoepitoper på plasmaproteiner (hyppigst β2 -glykoprotein I og protrombin) bundet til fosfolipid [1]. Nogle reagerer med β2 -glykoprotein I bundet til kardiolipin (kardiolipinantistoffer, CA) og påvises med enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), mens andre hæmmer den fosfolipidbetingede stimulation af koagulationskaskaden (lupusantikoagulans, LA) og påvises med fosfolipidafhængige koagulationsanalyser. Antifosfolipidsyndromet (APS) er karakteriseret ved længerevarende tilstedeværelse af APA ledsaget af mindst en tromboembolisk episode og forekommer i en primær uden tilgrundliggende sygdom og i en sekundær form, som relativt hyppigt er en komplikation i forbindelse med systemisk lupus erythematosis (SLE). Sjældent er APS domineret af øget blødningstendens pga. autoantistof rettet mod frit protrombin [2]. Her omtales et sådant tilfælde.

Sygehistorie

En 15-årig pige med fem måneder varende symptomer på SLE blev indlagt på et sygehus med svær anæmi, svært forlænget aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), nedsat faktor II + VII + X-aktivitet, trombocytopeni og påvirket nyrefunktion med proteinuri. Hun havde forinden haft kraftig menstruationsblødning i to uger og intermitterende næseblødning i en uge. Hun fik to portioner erytrocytsuspension (SAGM) og blev derefter overflyttet til H:S Rigshospitalet. Her var B-hæmoglobin, trombocyttal, APTT og faktor II + VII + X fortsat abnorme (Tabel 1 , 12. april). Direkte antihumanglobulintest (DAT) viste svagt positivt resultat, men reticulocyttal og laktatdehydrogenase (LD) var normale. Baseret på klassifikationskriterier fra American College of Rheumatology blev diagnosen SLE og lupusnefrit (WHO-grad IV) verificeret. Supplerende undersøgelser viste, at de abnorme værdier for APTT og faktor II + VII + X skyldtes LA og autoantistof mod frit protrombin (Tabel 1, Diskussion). Desuden var værdierne for CA forhøjede. Kortikosteroid (CS)-behandling blev straks påbegyndt (først peroralt og siden kombineret med intermitterende højdosis intravenøs (i.v.) pulsbehandling) og blev suppleret med 310 g SAGM, rekombinant faktor VIIa (eptacog alfa (activated)) 180 μg/kg i.v., gentaget efter toenhalv time samt tre dages behandling med tranexamsyre. Blødningen ophørte det første døgn, og koagulationsparametrene normaliseredes inden for få uger med svind af LA og hypoprotrombinæmien. CS-behandlingen blev efter toenhalv uge suppleret med intermitterende i.v. cyclofosfamidbehandling. Patienten var stadig anæmisk, hvorfor man to, fire og otte uger efter indlæggelsen gav henholdsvis 286, 599 og 540 g SAGM, hvilket øgede B-hæmoglobin med 1,8-2,3 mmol/l fra 4,4-4,9 mmol/l. Efter to måneder var B-hæmoglobintallet normalt eller kun let nedsat.

Diskussion

LA kompliceret med hypoprotrombinæmi kan ses ved SLE, men også efter infektioner [3]. Forlænget APTT og nedsat faktor II + VII + X-aktivitet bør give mistanke om diagnosen. I henhold til internationale kriterier (4) var påvisning af LA hos vores patient baseret på: 1) manglende korrektion af forlænget APTT efter blanding med lige dele normalplasma, 2) korrektion af forlænget Russells slangegiftinduceret plasmakoagulationstid (IL-test LAC screen) efter tilsætning af overskud af fosfolipid (IL test LAC Confirm) (undersøgt den 12. april og den 17. april; jf. Tabel 1) og 3) aktivitetsstigning af koagulationsfaktorer (VIII, IX, XI og XII), når prøverne blev fortyndet inden analyse. De lave værdier før fortynding skyldtes ikke mangel på de respektive faktorer, men at LA hæmmede den stimulerende effekt af fosfolipid på koagulationskaskaden. Værdistigningerne efter fortynding skyldtes øget fosfolipid/LA-ratio i testsystemerne og heraf følgende reduktion af LA's hæmmende effekt. Evidens for faktor II-antistof var baseret på påvisning af dels ligelig nedsættelse af antigenkoncentration og aktivitet af faktor II, dels at den nedsatte faktor II + VII + X-aktivitet var forårsaget af selektiv nedsættelse af faktor II-aktivitet. Faktor II-antistof kunne ikke påvises med analyse baseret på måling af antistoffets hæmning af faktor II's aktivitet (Bethesda-analysen), formentlig fordi antistoffet dels elimineredes i kompleks med faktor II, og dels ikke påvirkede faktor II's aktivitet [2].

Behandlingens hovedformål var blokering af antistofdannelsen [2, 3]. Som i det aktuelle tilfælde opnås der ofte god effekt af CS i løbet af få uger. I resistente tilfælde kan man supplere med cyclofosfamid, andre cytostatika eller med humant immunglobulin. Ved alvorlig blødning er det vigtigt, at man ud over SAGM giver frisk frosset plasma eller protrombinkomplekskoncentrat for at korrigere hypoprotrombinæmien. Behandling med eptacog alfa (activated) kan overvejes ved svigtende virkning af substitutionsterapi. Der er rapporteret om hæmostase efter indgift af eptacog alfa (activated) hos en enkelt patient [5]. I det aktuelle tilfælde varede anæmien i over to måneder, selv om blødningen ophørte i første indlæggelsesdøgn, og koagulationsparametrene blev normaliseret inden for få uger. Den vedvarende anæmi skyldtes formentlig knoglemarvspåvirkning. Hæmolyse var næppe en væsentlig faktor, da reticulocyttal og LD var normale, og da DAT kun var svagt positiv.


Jytte Engelsen , Københavns Amts Trombosecenter, Klinisk Biokemisk Afdeling, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: jyen@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 29. marts 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet


  1. Galli M, Luciani D, Bertolini G et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipi n antibody in the antiphospholipid syndrom: a systematic review of the literature. Blood 2003;101:1827-32.
  2. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin antibodies: detection and clinical significance in the antiphospholipid syndrome. Blood 1999;93: 2149-57.
  3. Baca V, Montiel G, Meillon L et al. Diagnosis of lupus anticoagulant in the lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome: report of two cases and review of the literature. Am J Hematol 2002;71:200-7.
  4. Brandt JT, Triplett DA, Alving B et al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995;74:1185-90.
  5. Holm M, Andreasen R, Ingerslev J. Management of bleeding using recombinant factor VIIa in a patient suffering from bleeding tendency due to a lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome. Thromb Haemost 1999;82: 1776-8.


Summary

Summary Serious bleeding in patients with systemic lupus erythematosus complicated by hypoprothrombinaemia Ugeskr Læger 2006;168(5):486-7 Severe hemorrhagic diathesis due to lupus anticoagulant complicated by hypoprothrombinaemia resulting from prothrombin autoantibodies is a rare disorder and is often associated with systemic lupus erythematosus (SLE). We report a case in which a 15-year-old girl with SLE developed marked haemorrhagic manifestations due to menorrhagia and nosebleeds. The acute bleeding episode was treated with SAGM, tranexamic acid and recombinant factor VIIa. Lupus anticoagulant, cardiolipin antibodies and antiprothrombin antibodies were successfully depressed within weeks after corticosteroid therapy was begun.

Referencer

  1. Galli M, Luciani D, Bertolini G et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibody in the antiphospholipid syndrom: a systematic review of the literature. Blood 2003;101:1827-32.
  2. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin antibodies: detection and clinical significance in the antiphospholipid syndrome. Blood 1999;93: 2149-57.
  3. Baca V, Montiel G, Meillon L et al. Diagnosis of lupus anticoagulant in the lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome: report of two cases and review of the literature. Am J Hematol 2002;71:200-7.
  4. Brandt JT, Triplett DA, Alving B et al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995;74:1185-90.
  5. Holm M, Andreasen R, Ingerslev J. Management of bleeding using recombinant factor VIIa in a patient suffering from bleeding tendency due to a lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome. Thromb Haemost 1999;82: 1776-8.