AMPA-receptorantagonister i mild fokal cerebral iskæmi i rotten

I denne ph.d.-afhandling blev en rottemodel for mild fokal cerebral iskæmi undersøgt på Dansk Videncenter for Magnetisk Resonans (MR) med MR-imaging-teknikker og med histologi på Laboratoriet for Molekylær Neuropatologi, Københavns Universitet. Modellen er baseret på en samtidig aflukning af den distale del af a. cerebri media (MCA) og begge aa. carotides i 30 minutter. Samtlige fysiologiske parametre blev kontrolleret. Især temperaturen lokalt ved MCA var af overordentlig betydning. Karakteristiske nekrotiske infarkter med aktiverede astrocytter i infarktkanten sås udelukkende i hjernebarken. Denne morfologi er typisk for kortvarige, intense iskæmier og er i overensstemmelse med, hvad andre forskergrupper havde fundet, både mht. MR-parametrene og mht. histologien. Den meget forsinkede neurondød, der tidligere var associeret med denne model, blev ikke fundet, der blev heller ikke fundet tegn på apoptose.

Desuden kunne vises en positiv effekt af behandling med glutamatreceptorantagonisterne NBQX og SPD502. Behandling i hhv. en time og to timer efter reperfusionstidspunktet resulterede i en infarktvolumenreduktion på hhv. 35% og 40% i forhold til en saltvandskontrolgruppe. Stofferne udløste en meget mild hypotermi, som kan have bidraget svagt til effekten. Hovedvirkemekanismen er dog stadig den selektive, kompetitive hæmning af glutamatreceptoren. Nyretoksiciteten, der blev iagttaget under NBQX-behandlingen, korrelerede med en patologi og fysiologi af akut nyresvigt. Saltvandsinfusion afhjalp denne bivirkning til en vis grad. Hovedkonklusionerne er, at den nærværende dyremodel for slagtilfælde hos mennesker er velkarakteriseret og egner sig til afprøvning af potentielt neuroprotektive stoffer. SPD502, men ikke NBQX, har et stort potentiale som lægemiddel.