Analysis of sporadic colorectal cancer using array-based comparative genomic hybridization

Projektet er gennemført på Klinisk Genetisk afdeling, Vejle Sygehus, og på Institut for Human Genetik, Aarhus Universitet.

Kolorektalcancer er en af de hyppigste kræftformer i Danmark, og prognosen er overordnet set ikke god med en 5-års-overlevelse på ca. 50%. Terapivalg og prognostiske overvejelser baseres primært på den patologiske stadieinddeling. Imidlertid har array -baserede teknologier og andre molekylære metoder vist lovende resultater som supplement til den traditionelle patologiske tilgang. Array -baseret komparativ genomisk hybridisering, array -CGH, er en relativt ny metode, som muliggør kortlægning af kopitalsændringer (deletioner og duplikationer) i et helt genom via blot en enkel hybridiseringsproces. Metoden har allerede fundet udbredt klinisk anvendelse ved undersøgelse for diskrete kopitalsændringer, f.eks. ved uafklaret psykomotorisk retardering. Derudover anvendes metoden nu i stor grad inden for kræftforskning. Langt de fleste kræftformer er karakteriseret ved genomisk instabilitet i tumorcellerne, hvor blandt andet kopitalsændringer er fremtrædende.

Dette ph.d.-projekt havde til formål at screene en række sporadiske kolorektalcancere for kopitalsændringer ved hjælp af array -CGH-teknikken. Traditionelt opdeles sporadiske tilfælde i de såkaldt kromosominstabile (CIN) former og de såkaldt mikrosatellitinstabile (MSI) former. Sidstnævnte er generelt karakteriserede ved defekt mismatch repair , hvor de genomiske forandringer er meget mere diskrete. I projektet blev 40 tilfælde af CIN cancere og 20 tilfælde af MSI cancere screenet.

Undersøgelserne bekræftede, at der er stor forskel på CIN og MSI kolorektalcancere, hvad angår omfanget og arten af kopitalsændringer. For begge typers vedkommende blev der identificeret adskillige områder med hyppige ændringer. Disse områder indeholder alle onkogener og tumorsuppressorgener, hvoraf nogle i forvejen vides at spille en vigtig rolle i den kolorektale onkogenese. En række potentielt vigtige gener, som hidtil ikke har været sat i (væsentlig) forbindelse med kolorektalcancer, blev også identificeret.

Projektet har demonstreret, at array -CGH har et stort potentiale inden for kræftgrundforskning. Det er stadig usikkert, om teknikken på sigt vil finde anvendelse inden for den kliniske håndtering af kolorektalcancer og andre kræftformer.