Antallet af ældre patienter med hiv er støt stigende

Det er nu mere end 30 år siden, at de første aids-tilfælde blev rapporteret i USA og Europa. I årene herefter kunne ingen forestille sig, at man ville komme til at diskutere og håndtere konsekvenserne af, at hiv-populationen i tiltagende grad består af ældre. Men introduktionen af effektiv kombinationsantiviral behandling (cART) i midten af 1990’erne har fuldstændigt ændret hiv-epidemiens demografi. Udviklingen af stadig mere effektive og veltålte kombinationsbehandlinger har resulteret i, at hiv-inficerede i mange tilfælde kan forvente en overlevelse, der er sammenlignelig med baggrundsbefolkningens. Modellering af danske og udenlandske data fra midtnullerne viste, at en yngre person med hiv-infektion kunne forvente at leve til 65-årsalderen [1]. Endnu nyere danske data har vist, at dødeligheden hos velbehandlede patienter med hiv uden komorbiditet er næsten identisk med dødeligheden hos personer uden hiv [2]. Som konsekvens af den forbedrede overlevelse stiger andelen af ældre hiv-inficerede støt (Figur 1) [3], mens antallet af nydiagnosticerede over 50 år har været nogenlunde stabilt over en årrække (Tabel 1). I Danmark udgør personer over 50 år nu 37% af den samlede hiv-population. Tilsvarende ændringer i alderssammensætning gør sig gældende i andre vestlige lande, og i USA har man estimeret, at halvdelen af alle hiv-inficerede vil være over 50 år i 2015. Aldring af hiv-populationen er ikke kun et fænomen, der forekommer i den vestlige verden. Aktuelt estimeres det, at en ud otte voksne med hiv-infektion i Afrika er over 50 år, men også her vil andelen af ældre vokse drastisk over de næste tiår, som konsekvens af at adgangen til effektiv behandling udbredes [4]. I denne artikel vil vi dog hovedsagelig tage udgangspunkt i studier fra Danmark og den øvrige vestlige verden.

Højere alder har implikationer for alle faser af hiv-behandlingen. Alder har betydning for sandsynlighed for at opnå rettidig diagnose og dermed bedre prognose. Alder har betydning for respons på behandlingen, og endelig stiger risikoen for komorbiditet og polyfarmaci med stigende alder.

FORSINKET HIV-DIAGNOSE

Både nationalt og internationalt er der stort fokus på strategier, der skal sikre tidligere opsporing af hiv-
inficerede. Mange diagnosticeres stadig meget sent med fremskreden hiv-infektion med svær immundefekt (CD4-celletal < 200 celler/mikroliter) og/eller aids på diagnosetidspunktet. Dette har negative konsekvenser både for den enkelte i form af dårligere prognose og på samfundsplan, hvor sen diagnose medfører højere sundhedsudgifter [5].

I en dansk opgørelse havde en tredjedel af alle nydiagnosticerede svær immundefekt og/eller aids på diagnosetidspunktet [6], og alder over 50 år øgede risikoen for at blive diagnosticeret meget sent med næsten en faktor fem. Også i europæisk sammenhæng er det påvist, at højere alder øger risikoen for at blive diagnosticeret med fremskreden hiv-infektion [5]. I et britisk studie fandt man, at halvdelen af de patienter, der var ældre end 50 år, fik hiv-diagnosen meget sent mod kun en tredjedel af patienterne, der var yngre end 50 år [7]. Der kan være flere årsager til, at ældre er i større risiko for at blive diagnosticeret sent. Barrieren for at tale om sex er større, og ældre bliver i mindre omfang opfattet som værende i risiko for seksuelt overførte sygdomme. Dette til trods for, at data fra Storbritannien tyder på, at omkring halvdelen af 50+-årige med nypåvist hiv-infektion først havde pådraget sig infektionen, efter at de var blevet 50 år. Endelig kan symptomer på hiv-infektion, såsom vægttab eller begyndende demens, forveksles med aldersbetingede symptomer.

For ældre er det specielt kritisk at blive diagnosticeret sent. I et multikohortestudie med nydiagnosticerede patienter, der havde udviklet aids på diagnosetidspunktet, var højere alder associeret med væsentlig større dødelighed end lavere alder [8].
I det tidligere nævnte britiske studie var dødeligheden blandt ældre, der blev diagnosticeret med fremskreden hiv-infektion, 14 gange større end dødeligheden hos ældre, der blev diagnosticeret mere rettidigt, og 2,4 gange større end dødeligheden hos unge, der blev diagnosticeret med fremskreden hiv-infektion [7]. I Sundhedsstyrelsens nye vejledning om hiv samt hepatitis B- og C-virus anbefales symptombaseret hiv-testning ud over testning af risikogrupper baseret på eksponering. I vejledningen anbefales hiv-testning af patienter med symptomer, der ikke umiddelbart kan diagnosticeres, og hiv-testning af personer med såkaldte indikatorsygdomme, dvs. sygdomme der kan indikere en underliggende hiv-infektion, f.eks. subkortikal demens eller uforklaret feber, lymfadenopati eller vægttab [5]. Det er vigtigt, at disse guidelines også appliceres på ældre patienter for at nedbringe antallet af ældre, der først diagnosticeres med hiv på et tidspunkt, hvor de har udviklet svær immundefekt eller svær opportunistisk sygdom.

BEHANDLINGSRESPONS HOS ÆLDRE

Før indførelsen af effektiv kombinationsbehandling var højere alder en stærk prædiktor for hurtigere progression til aids og død. Med moderne kombinationsbehandling er effekten af alder på behandlingsrespons og dermed prognose ikke helt så entydig. De fleste større kohortestudier viser, at højere alder er forbundet med dårligere immunologisk respons med langsommere stigning i CD4-celletal [9-12]. Denne effekt er dog mest udtalt inden for de første behandlingsår og kan ikke altid genfindes [11] eller genfindes kun i mindre grad ved længere opfølgningstid [13].

Det er gængs opfattelse, at højere alder er forbundet med dårligere adhærens (også kaldet komplians) pga. faktorer som polyfarmaci og begyndende kognitive ændringer. Studier viser imidlertid ret samstemmende, at ældre hiv-smittede har bedre adhærens end yngre patienter [14]. Bedre adhærens er formentlig den største del af forklaringen på, at ældre har bedre virologisk respons med færre virologiske svigt [8, 9, 11].

Data indikerer således, at bedre adhærens og dermed bedre virologisk kontrol hos ældre over tid delvis kompenserer for langsommere immunrekonstitution forårsaget af immunsenescens [11]. En undtagelse herfra kan være ældre, der først påbegynder behandling med fremskreden hiv-infektion efter længere tids immunsuppression, idet denne patientgruppe har en væsentlig risiko for immunologisk
nonrespons [15, 16] og dermed følgesygdomme.

Der foreligger ikke evidens for, at der er interaktion mellem højere alder og den relative antiretrovirale effekt af initiale behandlingsregimer [9]. Dette
er afspejlet i danske og europæiske guidelines, der ikke indeholder aldersspecifikke anbefalinger, hvad angår valg af initialt behandlingsregime [17, 18]. Komorbiditet hos ældre kan dog have betydning for valg af behandling, da visse præparater er kontraindicerede eller relativt kontraindicerede ved nyreinsufficiens eller ved høj kardiovaskulær risikoprofil. Hvad angår timing af behandling i forhold til CD4-celletal, anføres det i de danske guidelines, at alder over 50 år taler for tidligere initiering af behandling.

KOMORBIDITET

For patienter, der er i antiviral behandling, er ikke-aids-definerende sygdom blevet mere betydende for morbiditet og mortalitet end aids-definerende sygdom og klassiske hiv-associerede sygdomme [19]. Med alderen stiger risikoen for komorbiditet, og ældre patienter med hiv har mere komorbiditet end jævnaldrende personer uden hiv. Man taler om hiv-associerede non-aids (HANA)-sygdomme, som omfatter kardiovaskulær sygdom, visse ikke-aids-definerende cancerformer, nyresygdom, leversygdom og osteopeni/osteoporose [20]. Den øgede forekomst af disse sygdomme kan tilskrives både direkte hiv-relaterede og ikke-hiv-relaterede faktorer. Blandt de hiv-relaterede faktorer regnes immunsuppression, viræmi, øget inflammation og bivirkninger af antiviral behandling. I Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART)-studiet sammenlignede man morbiditet og mortalitet hos patienter, der holdt strukturerede behandlingspauser, med morbiditet og mortalitet hos patienter, der fik kontinuerlig antiviral behandling [21]. Behandlingspauser var associeret med større risiko for HANA-sygdomme end kontinuerlig antiviral behandling. SMART-studiet betød et paradigmeskift i opfattelsen af HANA-sygdommene, som nu i højere grad tilskrives direkte følger af hiv-
infektion end toksicitet i forbindelse med antiviral behandling. Specielt immunsuppression med lavt CD4-celletal og viræmi er associeret med øget forekomst af HANA-sygdomme [22]. Man skal være opmærksom på, at den viden, vi har om hiv og komorbiditet, delvist er bygget på observationer hos patienter, der har været eksponeret for tidlige cART-regimer med væsentlig mere toksicitet end de regimer, der benyttes i dag. F.eks. fandt man i et dansk studie kalendereffekt, når man sammenlignede incidens af diabetes mellem hiv-smittede og baggrundspopulationen, og efter 1998 sås der ikke længere øget forekomst af diabetes blandt hiv-smittede [23].

Den øgede forekomst af HANA-sygdomme og påvisning af et højere niveau af markører for inflammation hos hiv-smittede har ledt til hypotesen om, at hiv-infektion er årsag til tidlig aldring [24]. Hypotesen om tidlig aldring har været næret af observationer af, at aldersrelaterede sygdomme forekommer i tidligere alder hos hiv-smittede end hos ikke-hiv-smittede. Men når man kontrollerer for forskelle i aldersfordeling mellem populationen af hiv-smittede og populationen af hiv-negative og kun medregner regelrette kliniske endepunkter i stedet for biomarkører, er der ikke væsentlige forskelle i medianalder for diagnose af de omtalte sygdomme [25, 26].

Ud over direkte hiv-relaterede faktorer bidrager øget forekomst af livsstilsrelaterede risikofaktorer såsom rygning [27] og stofmisbrug [28] til den øgede risiko for komorbiditet, og livsstilsrelaterede risikofaktorer kan ofte være mere betydende end det at have en velbehandlet hiv-infektion [27]. Samme smitteveje betyder øget forekomst af andre virale infektioner som hepatitis B, hepatitis C og humant papillomvirus. Det er eksempelvis især cancerformer, der er relateret til andre virale infektioner (analcancer, levercancer og Hodgkins lymfom) eller rygning (lunge-, nyre- og larynxcancer), der ses med øget forekomst hos hiv-smittede [29].

POLYFARMACI OG INTERAKTIONER

Ældre patienter med hiv er ofte udsat for polyfarmaci [30], de fleste får tre eller flere antivirale præparater, og der er øget forekomst af komorbiditet. Desuden har patienterne faste ambulante forløb med lægekontakter, der kan lede til øget påvisning og medicinsk behandling af subklinisk sygdom eller risikofaktorer såsom hypertension eller hyperkolesterolæmi. Polyfarmaci defineret som behandling med mere end fem forskellige præparater øger risikoen for bivirkninger, fald og delirium hos geriatriske patienter. Nogle hiv-præparater er potente hæmmere eller inducere af enzymer i cytokrom P450-systemet, hvilket øger risikoen for alvorlige interaktioner. Nogle hyppigt anvendte proteasehæmmere er kraftige hæmmere af CYP3A4 og kræver stor varsomhed ved samtidig medicinering med f.eks. kolesterolsænkende midler, hvoraf nogle præparater er absolut kontraindicerede. Et andet vigtigt eksempel er inhalationsbehandling med glukokortikoidpræparater, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. fluticasonpropionat), hvor den kraftige CYP34A-hæmning kan medføre systemiske bivirkninger med Cushings syndrom og binyrebarkinsufficiens.

KONKLUSION

Effektiv antiviral behandling med forbedret overlevelse har ført til, at man herhjemme og i resten af verden er begyndt at diskutere konsekvenserne af en aldrende hiv-population. Der er dog fortsat tale om yngre ældre, og i forskning vedrørende ældre har man hovedsagelig beskrevet patienter i aldersklassen 50-65 år, hvorimod der stadig er mangelfuld viden om hiv-inficerede, der er over 65 år. Der vil blive brug for mere viden om geriatriske patienter med hiv, bl.a. med fokus på håndtering og prioritering af behandling af komorbiditet for at undgå uhensigtsmæssig polyfarmaci. Behandling af aldersrelateret komorbiditet inklusive HANA-sygdomme kræver meget bred medicinsk viden. Der er behov for diskussion af, hvordan aldersrelateret komorbiditet varetages. Hvornår specifikke hiv-relaterede forhold betyder, at det bør foregå i infektionsmedicinsk regi, og hvornår screening og behandling af komorbiditet bedre varetages af andre relevante specialer ifølge guidelines for den generelle befolkning.

Korrespondance: Ann-Brit Eg Hansen, Lunge- og Infektionsmedicinsk Afdeling, Nordsjællands Hospital - Hillerød, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerød.
E-mail: ann-brit.eg.hansen@regionh.dk

Antaget: 5. november 2013

Interessekonflikter: