Antihypertensiv behandling efter apopleksi - beskyttende effekter mod kardiovaskulær sygdom ud over det, som opnås ved blodtryksreduktionen?

Opnået blodtryk afgør prognosen. Det må indrømmes, at dette reduktionistiske mantra for antihypertensiv behandling gennem de senere år er blevet solidt konsolideret bl.a. via data fra store metaanalyser, hvor især den tætte relation mellem opnået reduktion i blodtryk og risiko for apopleksi nu synes at være veldokumenteret [1]. Også uger til måneder efter en apopleksi er blodtrykssænkning gavnlig [2, 3]. I 2003 fremkom der data, der tydede på en mulig betydelig fordel ved at påbegynde antihypertensiv behandling allerede inden for det første døgn efter apopleksien [4], men bekræftende data fra igangværende undersøgelser afventes.

I flere hypertensionsstudier er der blevet rapporteret om effekter ud over det, man ville forvente ud fra blodtryksreduktionen, og særlig fremtrædende i denne sammenhæng har the Nordic Diltiazem study (NORDIL-undersøgelsen) været [5]. I denne undersøgelse blev det påvist, at behandling med diltiazem/angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmer på trods af en tilsyneladende mindre effekt på blodtrykket gav 20% lavere forekomst af apopleksi end behandling med betablokker/tiazidgruppe. I nyere tid har resultaterne fra hypertensionsundersøgelserne Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension (LIFE) [6] og den nyligt publicerede ASCOT, som har store lighedspunkter med NORDIL, på ny tydet på tilstedeværelsen af en bedre forebyggende effekt af »nyere« behandlinger end af »ældre« behandlinger for samme konsultationsblodtryk. I en oversigtsartikel argumenteres der på denne baggrund for en indskrænket brug af betablokkere - særligt atenolol [7]. Patienternes behandling i de nævnte studier blev justeret ud fra konsultationsblodtryk, hvilket kan have givet anledning til en vis bias, idet patienter i betablokkerbehandling synes at mangle den nervøsitetsbetingede blodtryksstigning udløst af konsultationssituationen [8]. I alle de tre nævnte studier havde man som referencepopulation en betablokkergruppe. Andre patienter, herunder ubehandlede hypertonikere, normotensive og ACE-hæmmer-behandlede faldt gennemsnitligt 6-9% i blodtryk efter en halv times hvile pga. et gradvist fald i den totale perifere modstand i denne periode. Det er derfor sandsynligt, at patienter, der ikke var betablokerede, har været relativt overbehandlede, og at vurdering af behandlingseffekten derfor ikke har været for samme hvileblodtryk. I SYSTEUR-undersøgelsen blev det vist, at netop hvileblodtrykket i form af natsystolisk blodtryk er den stærkeste prognostiske blodtryksfaktor. Ud over fra NORDIL, LIFE og ASCOT har spørgsmålet om, hvorvidt effekter ud over blodtryksreduktionen reelt eksisterer, også fået næring fra ACCESS-undersøgelsen, hvor candesartan mod placebo givet i en uge efter apopleksi viste sig at være fordelagtigt på længere sigt. Resultaterne var signifikante, men dog noget vanskelige at tolke, idet gruppeforskellene overvejende viste sig i løbet af det næste halve år, hvor der blev givet nøjagtig samme behandling i de to grupper. Imod en stor betydning af blodtryksuafhængige effekter taler det forhold, at man ikke kunne påvise nogen forskel på risikoen for apopleksi i den store VALUE-undersøgelse, hvor der blev opnået samme blodtryksniveau i de to grupper med hhv. en angiotensin II-antagonist og en calciumantagonist. Hertil kommer, at i PROGRESS-undersøgelsen var der i den rene ACE-hæmmer-gruppe, som inkluderede patienter med både hæmoragisk og iskæmisk apopleksi, ikke bedre effekt end i placebogruppen [3], hvilket ikke tyder på tilstedeværelsen af en betydende blodtryksuafhængig gavnlig effekt af ACE-hæmmeren perindopril i denne situation.

I MOSES-undersøgelsen [9] blev der inkluderet patienter med hypertension og apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, og de blev randomiseret til calciumantagonisten nitrendipin eller angiotensin II antagonisten eprosartan. Resultaterne af eksperimentelle undersøgelser har tydet på en mulig specifik neuroprotektiv effekt af angiotensin II-antagonister [10] med bl.a. nedsat nerveskade, celledød og reduceret inflammatorisk respons under akut okklusion af en cerebral arterie. I MOSES-undersøgelsen er betablokkerproblemet uden indvirkning, hvilket øger resultaternes troværdighed med formentlig ægte blodtrykslighed mellem grupperne. Sammenligningen ligner meget VALUE-undersøgelsen med anvendelse af de samme fire stofgrupper, fordelt på samme måde mellem grupperne, men til forskel fra VALUE var der på trods af en særdeles god blodtryksmatchning, også ved døgnblodtryksmåling i MOSES-undersøgelsen alligevel signifikant forskel på forekomsten af primære endepunkter sammensat af død uanset årsag + alle cerebrovaskulære og kardiovaskulære hændelser inklusive alle rekurrente hændelser (relativ risiko (RR) = 0,79, p = 0,014). Der var også signifikant færre apopleksirecidiver i eprosartangruppen, men vel at mærke kun når man medregnede det samlede antal recidiver, hvor man medtalte flere hændelser pr. patient (RR = 0,75, p = 0,026). De største forskelle blev påvist for transitorisk cerebral iskæmirisikoen. Ved at sammeholde resultatet fra MOSES-undersøgelsen med ACCESS- og LIFE-undersøgelsen (med nævnte forbehold) har man således nu i princippet for tredje gang fået antydet en gunstig og muligt blodtryksuafhængig effekt af angiotensin II-receptorblokade på risikoen for apopleksi, ud over hvad man kunne forvente ud fra den opnåede blodtryksreduktion. Diskussionen om, hvorvidt blodtrykket har været ens i to behandlingsgrupper er i øvrigt ikke helt enkel, for hvilket blodtryk er der tale om? Det blodtryk, som påvirker det cerebrale kredsløb, er formentlig det mest relevante for apopleksirisikoen, hvilket peger i retning af, at man bør interessere sig mere for det centrale blodtryk end for arteria brachialis-blodtryk. Undersøgelser har vist, at man godt i to forskellige grupper med samme standardblodtryk målt med armmanchet og kviksølvsmanometer kan have betydelige forskelle i det centrale blodtryk. Emnet er næppe udtømt, og interessen for det centrale blodtryk - både i forskningsmæssig og i klinisk sammenhæng må forventes at vokse, og formentlig ligger også her en del af forklaringen på de tilsyneladende blodtryksuafhængige effekter, som man har observeret i de store kliniske undersøgelser. Med konsultationsmålinger som standard til titrering af behandling, synes der i hvert fald at være en risiko for, at resultaterne i højere grad spreder røgslør end giver overbevisende afklaring af de store spørgsmål inden for hypertensiologien.

Syntese af de kliniske post apopleksi-data

I Dansk Hypertensionsselskabs nye behandlingsvejledning anføres det, at hypertensive patienter, som har haft apopleksi, bør tilbydes påbegyndelse af eller have intensiveret en igangværende antihypertensiv behandling. Blodtrykssænkning til 140/90 mmHg eller lavere er det primære behandlingsmål. Behandlingen kan iværksættes efter 1-2 uger, muligvis endnu tidligere. Bedst dokumenteret er kombinationen af ACE-hæmmer og et thiazidlignende præparat, men signifikant effekt har også været observeret med et thiazidlignende præparat alene. Set i lyset af MOSES-studiet er angiotensin II-antagonisten eprosartan mindst lige så effektiv og sikker som calciumantagonisten nitrendipin som antihypertensiv behandling efter apopleksi. Nitrendipin er i SYSTEUR- og i SYST-CHINA-studierne tidligere fundet at have en særdeles god primærprofylaktisk effekt testet mod placebo. Af etiske grunde vil ingen af de to stoffer blive testet mod placebo efter apopleksi. Begge stoffer kan anvendes, men eprosartan bør foretrækkes, hvis valget står imellem de to. Eneste terapeutiske antihypertensive førstevalgsgruppe, som ikke har været afprøvet efter apopleksi, er betablokkerne, men gruppens effekt, som er veldokumenteret primærprofylaktisk, bl.a. i STOP-1, må forventes også gøre sig gældende efter en apopleksi. Vi er af de beskrevne grunde heller ikke enige i, at grundlaget for at fraråde betablokkerbehandling er tilstrækkeligt på nuværende tidspunkt. Man kan med nogen ret hævde, at der under antihypertensiv behandling kan opnås »noget ekstra« ud over blodtrykseffekten; MOSES-, ACCESS- og i nogen grad LIFE-, ASCOT- og NORDIL-studiet kunne tyde i den retning. Endnu savnes data fra studier af de nye antihypertensiva baseret på hjemme- eller døgnblodtryksmåling, før det endeligt kan afklares, om klinisk betydningsfulde blodtryksuafhængige effekter er et reelt og vigtigt fænomen.

Døgnblodtryksmålingerne fra ASCOT-undersøgelsen vil også virke afklarende på dette spørgsmål.

Kent Lodberg Christensen, Bushøjvej 211, DK-8270 Højbjerg. E-mail: klc@dadlnet.dk

Antaget: 7. oktober 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet