Skip to main content

Behandling af Freys syndrom med intrakutane injektioner af botulinumtoksin

Jette Bønneland Madsen & Peter Illum

2. nov. 2005
12 min.


Introduktion: Formålet var i et prospektivt studie at undersøge effekten af intrakutane botulinumtoksin- injektioner som behandling af Freys syndrom (FS).

Materiale og metoder: Senresultaterne efter parotiskirurgi blev i 1999 undersøgt ved efterkontrol af de patienter, der i årene 1993-1998 var opereret for parotistumorer på øre-næse-halsafdelingen i Viborg. Fire patienter med generende FS blev behandlet for dette. Som objektivt mål for FS udførte vi Minors jod-stivelsestest. Ved denne test viser det afficerede hudområde sig tydeligt. Efter forudgående anlæggelse af lokalanæstesi kan injektionerne gives. Vi anvendte botulinumtoksin type A (Botox). 100 E opløstes i 4 ml 0,9% NaCl, svarende til en koncentration på 2,5 E/0,1 ml. Der injiceredes 0,5 E/cm 2 . Afstanden mellem injektionsstederne var 1 cm.

Resultater: Alle patienter blev symptomfri i op til et år. Der blev ikke konstateret nogen form for bivirkninger. Ved 1-års-kontrollen kunne der objektivt konstateres recidiv hos tre af patienterne. Recidiverne afficerede objektivt mindre hudområder og gav subjektivt beskedne gener. Alle responderede på gentagen behandling.

Diskussion: Behandlingen af FS med intrakutane botulinumtoksin-injektioner er en både sikker og effektiv behandlingsmetode. Vore behandlingsresultater svarer til de i litteraturen tidligere beskrevne.

Ved Freys syndrom (FS) forstås rødme samt svedsekretion på en varierende del af huden på kinden og i tindingen i forbindelse med fødeindtagelse og dermed stimulering af spytsekretionen. Syndromet blev første gang beskrevet i 1800-tallet (1) og senere igen i 1923 af Lucie Frey, der har lagt navn til syndromet (2).

Syndromet ses efter parotiskirurgi. Tilstanden menes at skyldes fejlinnervation, således at de overskårne parasympatiske, sekretoriske tråde til kirtelvævet, som distribueres gennem n. auriculotemporalis fra n. glossopharyngeus, vokser over i de sympatiske tråde til svedkirtler og kar i huden. Andre sjældent forekommende årsager til syndromet er direkte, stumpe traumer i parotisregionen, eventuelt med fraktur af condylus mandibulae eller senfølger efter infektion i gl. parotis.

Der er stor usikkerhed om incidensen af FS efter parotidektomi (3), og der er anvendt mange forskellige diagnostiske evalueringsmetoder. Ved interview angives en procentuel forekomst på 30-50%, men kun 10-15% af patienterne angiver spontant at have gener (4-6). Anvendes Minors jod-stivelsestest til at objektivere FS, angives incidensen helt op til 100%. FS debuterer hyppigst inden tre til fem år efter operationen, men kan dog debutere senere. Denne kendsgerning vanskeliggør evalueringen af såvel behandling af syndromet (7, 8) som af operationstekniske, profylaktiske behandlingstiltag (6).

Medicinsk behandling af FS har været lokal applikation af cremer eller lotions med enten antikolinerg eller antiperspirant virkning. Aluminiumchlorid har vist sig effektivt ved gentagne påsmøringer, men den lokalirriterende virkning på huden og de gentagne behandlinger gør imidlertid denne behandling mindre attraktiv (5). Flere antikolinerge midler har ligeledes vist sig effektive. Glycopyrrolat er fundet effektivt i op til tre dage efter applikation med kun få bivirkninger (4). Scopolaminhydrobromid creme har ligeledes været anvendt med god virkning. Scopolaminhydrobromid er en tertiær amin, der kan penetrere biologiske membraner og dermed huden, men også blod-hjerne-barrieren. Bivirkninger ses da også hyppigere ved scopolamin end ved glycopyrrolat, som er en kvaternær amin, der har sværere ved at penetrere huden og ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren. Fælles for de antikolinerge stoffer er bivirkningerne, der skyldes den systemiske absorption, såsom sløret syn, mundtørhed, urinretention m.m. (4, 9, 10).

Operativ behandling af FS ved indsættelse af en biologisk barriere mellem svedkirtlerne og de parasympatiske fibre i n. auriculotemporalis er gentagne gange blevet forsøgt med fascia lata-graft, sternocleidomastoideus-flap, dermis-fedt, muskuloaponeurotisk system m.m., men alle med begrænset effekt (6).

Behandlingen af FS med intrakutane botulinumtoksin-injektioner blev første gang beskrevet i 1995 af Drobik & Laskawi (11).

Botulinumtoksin er et polypeptid, der ved en protease kløves til en tung og en let kæde, der hver har sin rolle i blokeringen af acetylkolinfrigivelsen. De forskellige toksinsubtyper virker som forskellige enzymer, der alle via forskellige proteiner forhindrer frigivelsen af de synaptiske vesikler i nerveenderne (12).

Acetylkolin er transmitter i nerveenderne både i de parasympatiske, sekretoriske tråde og i de sympatiske tråde til svedkirtler og kar. Netop dette faktum danner grundlag for behandlingen af FS med botulinumtoksin-injektioner, idet man ved at blokere de parasympatiske, sekretoriske trådes signal til hudens svedkirtler og kar kan bryde den nye refleks.

I de senere år har flere publiceret gode resultater med denne behandlingsmetode (11, 13-19). I 1999 indførte vi på øre-næse-halsafdelingen i Viborg denne behandlingsmetode og har med succes behandlet fire patienter for FS.

Materialer og metode

Senresultaterne efter parotiskirurgi blev i 1999 undersøgt ved efterkontrol af de patienter, der i årene 1993-1998 var opereret for parotistumorer på øre-næse-halsafdelingen i Viborg.

Som vores objektive mål for FS udførtes Minors jod-stivelsestest (20). Den udføres på følgende måde: Huden over den afficerede kind farves med en jodopløsning bestående af 0,3 g jod, 17,7 g 70% hospitalssprit samt 1,97 g ricinusolie. Dette tørrer i ca. 30 sekunder, hvorpå der drysses kartoffelmel på. Derpå spiser/tygger patienten syrlig vingummi (fx Sour fish, Katjes) i ca. fem minutter. Opstår der svedsekretion, vil der fremkomme en kemisk reaktion mellem jod og stivelse, og svedperlerne viser sig som små sorte pletter. Det afficerede hudstykke viser sig nu ganske tydeligt.

Efter aftørring af det overskydende kartoffelmel med en tør klud afmærkes området med en tuschpen. For at sikre en ensartet behandling af hudområdet inddeles arealet i cm2 ved hjælp af små tuschmærker. Huden afvaskes, og der påsættes lokalanalgetikum (EMLA creme 5%) med okklusion i 60 minutter.

Vi anvendte botulinumtoksin i form af Botox, botulinumtoksin type A. 100 E opløstes i 4 ml 0,9% NaCl, svarende til en koncentration på 2,5 E/0,1 ml. Der anvendtes kanyler på 0,45 mm. Der injiceredes 0,5 E/cm2 . Der blev taget klinisk foto som dokumentation.

Af de fem patienter, der ønskede botulinumtoksin-injektioner, ammede en stadig sit nyfødte barn og blev ekskluderet, da erfaringer savnes om brugen af botulinumtoksin og amning.

Efterkontrol med Minors jod-stivelsestest blev foretaget en uge, en måned, tre måneder, seks måneder og et år efter botulinumtoksin-injektionerne.

Indførelsen af den nye behandlingsmetode blev anmeldt til Den Videnskabsetiske Komité for Viborg og Nordjyllands Amter.

Resultater

I alt 109 patienter fik i perioden 1993-1998 foretaget parotidektomi på øre-næse-halsafdelingen i Viborg. Fire patienter var døde af anden sygdom, en patient kunne ikke kontaktes. Af 104 mulige mødte 98 patienter (94%) op til den ambulante efterkontrol. To af disse patienter var opereret på begge sider.

28 % angav at have observeret tegn på FS. Ved Minors test kunne der objektivt konstateres FS hos 39%. Af kvinderne blev 51% testet positive mod 20% af mændene. 5% beskrev FS som værende generende/meget generende, de resterende beskrev generne som acceptable. 2 % havde tidligere forsøgt lokalbehandling, men var ophørt igen på grund af utilstrækkelig effekt. De fire kvinder, der modtog behandling, havde alle fået foretaget en superficiel parotidektomi.

Gennemsnitsalderen var 53 år (27-70 år). Symptomerne på FS startede henholdsvis 4, 6, 12 og 12 mdr. efter operationen. Vi injicerede henholdsvis 6,5 E, 12,5 E, 14 E og 20 E Botox intrakutant. Vi havde ingen komplikationer til behandlingerne, som i øvrigt kunne gives ambulant uden gene for patienterne. Specielt var der ingen påvirkning af den mimiske ansigtsmuskulatur, ej heller smerter under eller efter behandlingerne. Behandlingseffekten indtrådte inden for de første 3-4 dage.

Ved 1-års-kontrollen var en patient såvel subjektivt som objektivt recidivfri, de øvrige tre patienter havde de sidste uger op til kontrollen haft en fornemmelse af, at der var kommet recidiv. Objektivt fandtes der hos alle tre recidiv. Det hudområde, der ved Minors jod-stivelsestest aftegnede sig, var hos alle tre patienter klart mindre og svagere farvet end det område, der primært var afficeret.

Tre patienter fik herefter foretaget en ny injektionsbehandling med god effekt (Fig. 1A, B og C ).

Diskussion

Drobik & Laskawi (11) injicerede som de første Botox i den afficerede hud efter Minors test. De brugte en koncentration på 2,5 E/0,1 ml og injicerede 0,1 ml for hver anden cm eller 0,5 E/cm2 . I 1998 publicerede de en rapport om langtidseffekten af botulinumtoksin-injektionerne (13). Materialet omfattede 19 patienter med en maksimal opfølgningstid på 33 mdr. Tolv patienter fik recidiv af FS med en gennemsnitlig behandlingseffekt på 17,3 mdr. Der blev ikke konstateret nogle bivirkninger.

Naumann et al (14) offentliggjorde i 1997 en behandlingsserie på 45 patienter, der fik injiceret 0,5-1 E/cm2 med 1,5 cm imellem injektionsstederne. Af disse fik 38% reinjektion pga. utilstrækkelig effekt. Ved 6-måneders-kontrol kunne der ikke påvises recidiv ved Minors jod-stivelsestest, heller ikke her blev der rapporteret bivirkninger ved behandlingen.

Bjerkhoel et al (15) har i deres materiale anvendt en større botulinumtoksin-koncentration, 2,5 E/cm2 . Elleve af 15 havde ingen reaktion ved den afsluttende kontrol med followup-tid på 1-13 måneder. En patient havde forbigående påvirkning af den mimiske ansigtsmuskulatur.

Laccourreye et al (16, 17) offentliggjorde i to arbejder deres behandlingsresultater med 33 konsekutivt behandlede patienter. De injicerede 2,5 E/cm2 med 1 cm's interval. To patienter fik forbigående påvirkning af den mimiske ansigtsmuskulatur. De demonstrerede et lineært fald i effekten af behandlingen, svarende til at 27% udviklede subjektivt recidiv efter et år, 67% efter to år og 92% efter tre år. Recidiverne var mindre symptomgivende end før første behandling og kunne med succes behandles med reinjektioner af botulinumtoksin.

Effekten af behandlingen har således individuelt meget varierende varighed, men den er markant længere end efter injektion af botulinumtoksin ved spastiske lidelser i motoriske nerver, såsom blefarospasme, spastisk dysfoni m.m. Årsagen hertil er ikke endeligt fastlagt, men menes at være en eller flere af mange mulige faktorer. Man kunne forvente en eventuel atrofi og varierende regenerationsevne af svedkirtlerne. Måske går selve svedkirtlen, der har været inaktiv gennem længere tid, til grunde, eller måske regenererer nervefibrene kun delvist. Lokale variationer på grund af forskellige operationsmetoder, arvævsdannelse osv. spiller en ringe rolle for frekvensen af FS, men kunne tænkes at have betydning for behandlingseffekten.

Konklusion

Behandlingen af FS med intrakutane botulinumtoksin-injektioner er en både sikker og effektiv behandlingsmetode. Effekt i over et år er reglen, hvorefter behandlingen bør gentages. Om gentagne behandlinger med tiden vil medføre permanent ophør af generne, vides endnu ikke. Vore behandlingsresultater svarer til de i litteraturen beskrevne.


Jette Bønneland Madsen, Vestermarksvej 16, DK-9000 Aalborg.

Tak til Carsten Gregaard, Allergan A/S, der har stillet botulinumtoksin til rådighed for os.

Antaget den 8. august 2001.

Viborg-Kjellerup Sygehus, øre- næse-halsafdelingen.

Litteratur

  1. Dulguerov P, Marshal F, Gysin C. Frey syndrome before Frey: the correct history. Laryngoscope 1999; 109: 1471-3.
  2. Frey L. Le syndrome du nerf auriculo-temporal. Rev Neurol (Paris) 1923; 2: 97-104.
  3. Sood S, Quraisihi MS, Bradley PJ. Frey's syndrom and parotid surgery. Clin Otolaryngol 1998; 23: 291-301.
  4. May S, McGuirt WF. Frey syndrome: treatment with topical glycopyrrolate. Head Neck 1989; 11: 85-9.
  5. Harper KE, Spielvogel RL. Frey's syndrome . Int J Dermatol 1986; 25: 524-6.
  6. Casler JD, Conley J. Sternosleidomastoid muscle transfer and superficial musculoaponeurotic system plication in the prevention of Frey's syndrome. Laryngoscope 1991; 101: 95-100.
  7. Laccourreye H, Lacourreye O, Cauchois R, Jouffre V, Menard M, Brasnu D. Total conservative parotidectomy for primary benign pleomorphic adenoma of the parotid gland: a 25-years experience with 229 patients. Laryngoscope 1994; 104: 1487-94.
  8. Christensen NR, Charabi S, Sørensen WT, Dethloff T, Balle VH, Tos M. Benigne neoplasier i glandula parotis i Københavns Amt 1986-1995. Ugeskr Læger 1998; 160: 6066-9.
  9. Hays LL, Novac AJ, Worsham JC. The Frey syndrome: a simple, effective treatment. Otolaryngol Head Neck Surg 1982; 90: 419-25.
  10. Laccourreye O, Bonan B, Brasnu D, Laccourreye H. Treatment of Frey's syndrome with topical 2% diphemanil methylsulfate (Prantal): a double-blind evaluation of 15 patients. Laryngoscope 1990; 100: 651-3.
  11. Drobik C, Laskawi R. Frey's syndrome: treatment with Botulinum Toxin. Acta Otolaryngol (Stockh) 1995; 115: 459-61.
  12. Tsui JKC. Botulinum toxin as a therapeutic agent. Pharmacol Ther 1996; 72: 13-24.
  13. Laskawi R, Drobik C, Schønebeck C. Up-to-date report af Botulinum Toxin Type A treatment in Patients with gustatory sweating (Frey's syndrome). Laryngoscope 1998 ; 108: 381-4.
  14. Naumann M, Zeller M, Toyka KV, Reiners K. Treatment of gustatory sweating with botulinum toxin. Ann Neurol 1997; 42: 973-5.
  15. Bjerkhoel A, Trobbe O. Frey's syndrome: treatment with botulinum toxin. J Laryngol Otol 1997; 111: 839-44.
  16. Laccourreye O, Muscatelo L, Naude C, Bonan B, Brasnu D. Botulinum toxin type A for Frey's syndrome: a preliminary prospective study. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998; 107: 52-5.
  17. Laccourreye O, Gutierrez-Fonseca R, Garcia D, Brasnu D, Bonan B. Recurrent gustatory sweating (Frey Syndrome) after intracutaneous injection of Botulinum toxin type A. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125: 283-6.
  18. Birch JF, Varma SK, Narula AA. Botulinum toxoid in the management of gustatory sweating (Frey's syndrome) after superficial parotidectomy. Br J Plast Surg 1999; 52: 230-1.
  19. Arad-Cohen A, Blitzer A. Botulinum toxin treatment for symptomatic Frey's syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 122: 237-40.
  20. Minor V. Ein neues Verfahren zu der klinischen Untersuchung der Schweissabsonderung. Dtsch Z Nervenheilkd 1927; 101: 302-6.

Summary

Summary Treatment of Frey's syndrome by intracutaneous injections with botulinum toxin. Ugeskr Læger 2002; 164: 762-5. In a prospective study, we have examined the efficacy of intracutaneous injections of botulinum toxin in Frey's syndrome. In a controlled study, the long term results after surgical treatment for parotic tumors were investigated in 98 consecutive patients. Patients, who reacted positive by Minor's iodine-starch test, and who had subjective complaints too, were offered treatment. A total of four patients entered the study. The affected area was visualised by Minor's iodine-starch test. The coloured areas were injected with botulinum toxin (Botox) 2.5 U/0,1 ml. We injected 0.,5 U/cm2 . The distance between each injections points was 1 cm. All patients became free of symptoms. The injections were given with little discomfort to the patiens and no side effects. At the control one year after the injections three patiens had minor recurrent complaints, which were treated succesfully by reinjections. Botulinum toxin injections are thus safe and effective in the treatment of FS.

Referencer

  1. Dulguerov P, Marshal F, Gysin C. Frey syndrome before Frey: the correct history. Laryngoscope 1999; 109: 1471-3.
  2. Frey L. Le syndrome du nerf auriculo-temporal. Rev Neurol (Paris) 1923; 2: 97-104.
  3. Sood S, Quraisihi MS, Bradley PJ. Frey's syndrom and parotid surgery. Clin Otolaryngol 1998; 23: 291-301.
  4. May S, McGuirt WF. Frey syndrome: treatment with topical glycopyrrolate. Head Neck 1989; 11: 85-9.
  5. Harper KE, Spielvogel RL. Frey's syndrome . Int J Dermatol 1986; 25: 524-6.
  6. Casler JD, Conley J. Sternosleidomastoid muscle transfer and superficial musculoaponeurotic system plication in the prevention of Frey's syndrome. Laryngoscope 1991; 101: 95-100.
  7. Laccourreye H, Lacourreye O, Cauchois R, Jouffre V, Menard M, Brasnu D. Total conservative parotidectomy for primary benign pleomorphic adenoma of the parotid gland: a 25-years experience with 229 patients. Laryngoscope 1994; 104: 1487-94.
  8. Christensen NR, Charabi S, Sørensen WT, Dethloff T, Balle VH, Tos M. Benigne neoplasier i glandula parotis i Københavns Amt 1986-1995. Ugeskr Læger 1998; 160: 6066-9.
  9. Hays LL, Novac AJ, Worsham JC. The Frey syndrome: a simple, effective treatment. Otolaryngol Head Neck Surg 1982; 90: 419-25.
  10. Laccourreye O, Bonan B, Brasnu D, Laccourreye H. Treatment of Frey's syndrome with topical 2% diphemanil methylsulfate (Prantal): a double-blind evaluation of 15 patients. Laryngoscope 1990; 100: 651-3.
  11. Drobik C, Laskawi R. Frey's syndrome: treatment with Botulinum Toxin. Acta Otolaryngol (Stockh) 1995; 115: 459-61.
  12. Tsui JKC. Botulinum toxin as a therapeutic agent. Pharmacol Ther 1996; 72: 13-24.
  13. Laskawi R, Drobik C, Schønebeck C. Up-to-date report af Botulinum Toxin Type A treatment in Patients with gustatory sweating (Frey's syndrome). Laryngoscope 1998 ; 108: 381-4.
  14. Naumann M, Zeller M, Toyka KV, Reiners K. Treatment of gustatory sweating with botulinum toxin. Ann Neurol 1997; 42: 973-5.
  15. Bjerkhoel A, Trobbe O. Frey's syndrome: treatment with botulinum toxin. J Laryngol Otol 1997; 111: 839-44.
  16. Laccourreye O, Muscatelo L, Naude C, Bonan B, Brasnu D. Botulinum toxin type A for Frey's syndrome: a preliminary prospective study. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998; 107: 52-5.
  17. Laccourreye O, Gutierrez-Fonseca R, Garcia D, Brasnu D, Bonan B. Recurrent gustatory sweating (Frey Syndrome) after intracutaneous injection of Botulinum toxin type A. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125: 283-6.
  18. Birch JF, Varma SK, Narula AA. Botulinum toxoid in the management of gustatory sweating (Frey's syndrome) after superficial parotidectomy. Br J Plast Surg 1999; 52: 230-1.
  19. Arad-Cohen A, Blitzer A. Botulinum toxin treatment for symptomatic Frey's syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 122: 237-40.
  20. Minor V. Ein neues Verfahren zu der klinischen Untersuchung der Schweissabsonderung. Dtsch Z Nervenheilkd 1927; 101: 302-6.