Behandling af hyperkolesterolæmi - lower is better

Reduktion af lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol med statinpræparat har i mere end ti år været evidensbaseret standardbehandling til langt den overvejende del af patienter med dokumenteret iskæmisk hjertesygdom (IHS). Med baggrund i 4S-publikationen [1] var simvastatin (S) i en lang årrække det foretrukne præparat og behandlingsmålet for LDL-kolesterol ≤ 3,0 mmol/l. I undersøgelser med en mere intensiv statinbehandling med det formål at reducere LDL-kolesterol til mindre end ca. 2,5 mmol/l hos højrisikopatienter med IHS [2-4] har man efterfølgende påvist yderligere gevinst.

IDEAL-studiet - et prospektivt, randomiseret open-label - blindet studium - havde til formål at sammenligne effekten af to behandlingsstrategier: 1) højdosis-atorvastatin (80 mg dagligt) (gruppe A) og 2) standarddosis-simvastatin (20-40 mg dagligt) (gruppe S), som sekundær præventiv behandling efter tidligere akut myokardieinfarkt (AMI) [5]. Studiet omfattede 8.888 patienter af begge køn under 80 år, randomiseret til gruppe A eller gruppe S (20 mg dagligt). Patienterne blev fulgt i hhv. 12 uger og 24 uger samt efterfølgende hver sjette måned. Hvis plasmatotalkolesterol var højere end 5 mmol/l ved 24-ugers kontrol, blev S-dosis øget fra 20 mg dagligt til 40 mg dagligt, mens dosis af A blev reduceret til 40 mg dagligt i tilfælde af eventuelle bivirkninger. Og hvis LDL-kolesterol blev reduceret til mindre end 1,0 mmol/l, var det op til investigator eventuelt at reducere dosis af statinpræparatet.

Det primære endepunkt var: tiden til opståen af koronar død, hospitalisering for nonfatal AMI eller hjertestop med genoplivning. Herudover var der tre præspecificerede, kombinerede, sekundære endepunkter. Basiskarakteristika var ens i de to behandlingsgrupper, bl.a. var mediantiden til det seneste AMI 22 måneder i gruppe S respektive 21 måneder i gruppe A.

Gennemsnits-LDL-kolesterol var 2,7 mmol/l i gruppe S og 2,1 mmol/l i gruppe A; en forskel der var mindre end den tilstræbte 0,8 mmol/l. Ved projektets afslutning var 77% i behandling med S 20 mg dagligt, 23% med S 40 mg dagligt, og for gruppe A's vedkommende var 80% i behandling med 80 mg dagligt og 20% med 40 mg dagligt.

Det primære endepunkt opstod hos 10,4% i gruppe S og hos 9,3% i gruppe A; hvilket svarer til en relativ risiko-reduktion på 11%, som var nonsignifikant (p=0,07). Der var 178 koronare dødsfald (4%) i gruppe S og 175 koronare dødsfald (3,9%) i gruppe A, mens antallet af nonfatale AMI var henholdsvis 321 (7,2%) og 267 (6,0%) i de to behandlingsgrupper, sidstnævnte signifikant (p=0,02). Det kombinerede sekundære endepunkt inklusive stroke blev i gruppe A reduceret signifikant mere end i gruppe S (p=0,02).

Kommentar

I IDEAL-studiet blev det såkaldte prospective randomized open-labeled blinded endpoint (PROBE)-design anvendt, med de problemer dette indebærer. Og eftersom ca. 75% af patienterne havde været i statinbehandling inden inklusion, var der ingen indkøringsperiode/udvaskningsperiode. Patientpopulationen omfattede stabile patienter med IHS, som er en lavrisikopopulation, hvilket kan være en af forklaringerne på, at der ikke blev fundet signifikant effekt på endepunktet død. Hertil kommer, at der ikke blev opnået den tilstræbte ekstra reduktion i LDL-kolesterol på 0,8 mmol/l i gruppe A, og at IDEAL-studiet ikke havde en tilstrækkelig statisk styrke til, at man kunne påvise en signifikant forskel i totalmortalitet. Forfatterne konkluderer på basis af de opnåede resultater, at der var afgørende og signifikante forskelle i nonfatale events under intensiv LDL-kolesterol-sænkende statinbehandling, uden at prisen var flere bivirkninger.

Med udgangspunkt i IDEAL-studiet og andre undersøgelser med anvendelse af intensiv statinbehandling [2-4] er det sandsynliggjort, at aggressiv sænkning af LDL-kolesterol hos højrisikopatienter reducerer forekomsten af kardiovaskulære episoder. Mens man afventer yderligere undersøgelser, bl.a. omhandlende betydningen af HDL-kolesterol, pleiotropi og C-reaktivt protein, kan det i overensstemmelse med amerikanske retningslinjer (ATP III) foreslås, at LDL-kolesterolbehandlingsmålet for denne patientkategori er < ca. 2 mmol/l - et mål, der oftest kan nås ved anvendelse af højdosisstatiner eller superstatiner, evt. kombinationen statin-ezetemibe-præparat.