Betablokkere adderet til monoterapi med thiazid eller calciumantagonist ved hypertension - en gennemgang af et Cochranereview

I Cochraneanalysen findes, at der sker et yderligere blodtryksfald på 6-8/4-6 mmHg, når en betablokker adderes til enten et thiazidpræparat eller en calciumantagonist. Propranolol blev i 1964 syntetiseret af sir James Black, nobelprismodtager i 1988.

Betablokkere er stadig førstevalgspræparat hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og hjerteinsufficiens. Bivirkninger og mindre beskyttende effekt på hjerte-kar-komplikationer, sandsynligvis forklaret ved ugunstig effekt på den centrale aortablodtryksprofil, gør, at betablokkere, specielt atenolol, ikke længere rutinemæssigt er førstevalg.

I Cochraneanalysen fokuseres der på, i hvor høj grad addering af en betablokker reducerer blodtrykket hos patienter, der har hypertension og allerede er i behandling med enten et thiazidpræparat eller en calciumantagonist.

Forfatterne har vurderet 20 dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser med 3.744 patienter, der havde primær hypertension og et blodtryk på 158/102 mmHg ved indgangen i studiet. Efter en gennemsnitlig observationstid på syv uger (varierende fra tre til 12 uger) blev der observeret et blodtryksfald på 6-8/4-6 mmHg afhængigt af doseringen af betablokkere.

Det betaadrenerge system blev klarlagt af Ahlquist i 1948. Den første betareceptorantagonist, pronethalol og senere propranolol, blev syntetiseret af sir James Black i 1964 [1]. På den baggrund - men også for syntesen af cimetidin - modtog han nobelprisen i 1988.

Allerede i 1964 påviste Brian Prichard [2], at der var en blodtryksnedsættende virkning af propranolol, et medikament, der var designet til at skulle anvendes til profylakse af angina pectoris.

Siden da har der været publiceret et overvældende antal artikler, hvor man har dokumenteret den blodtryksnedsættende effekt af betablokade og samtidig påvist en reduktion i kardiovaskulære komplikationer [3].

Det er aldrig lykkedes fuldt ud at forklare den antihypertensive virkningsmekanisme af betablokade [4]. Indtil nu har betablokkere været anset for rutine mæssigt førstevalgspræparat ved behandling af hypertension.

I Cochraneanalysen undersøges blodtrykseffekten ved behandling med betablokkere som andetvalgspræparat. I de seneste år er betablokkere kommet i miskredit, specielt som førstevalgspræparat, da man i store metaanalyser har påvist, at for samme blodtryksfald fås en mindre gevinst i reduktion i kardiovaskulære komplikationer, specielt ved apoplexia cerebri, når der sammenlignes med behandling baseret på calciumantagonisten amlodipin ± angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmeren perindopril og behandling med angiotensin-II-antagonisten losartan ± hydrochlorthiazid. Det drejer sig navnlig om resultater, der bygger på ASCOT-studiet og LIFE-studiet. I undersøgelserne blev der som sammenligningsgrundlag anvendt betablokkeren atenolol ± hydrochlorthiazid [5]. De subjektive bivirkninger og metaboliske bivirkninger ved behandlingen med betablokkere i forhold til bivirkningerne ved andre behandlingsprincipper har også kølnet begejstringen. Det drejer sig specielt om fremprovokering af type 2-diabetes, særligt ved kombination af betablokker + diuretikum [5].

Den mindre end forventede reduktion i kardiovaskulære komplikationer skal med stor sandsynlighed findes i betablokades virkning på den centrale aorta-blodtryksprofil. I et substudie til ASCOT-studiet - det såkaldte cafe-studie [6] - påvistes det, at selvom blodtryksreduktion målt på sædvanlig vis over arteria brachialis var ens for patienter behandlet med amlodipin ± perindopril og for patienter behandlet med atenolol ± hydrochlorthiazid, var det systoliske blodtryk i centrale aorta reduceret mindre markant for patienter, der blev behandlet med betablokade, end for patienter, der blev behandlet med amlodipin ± perindopril. Fænomenet skyldes, at betablokaden ikke øger arteriesystemets eftergivelighed sammenlignet med medikamenter, der virker kardilaterende. Herved når pulsbølgerefleksionen fra periferien centralaorta i systolen i stedet for i diastolen. Derved sker der en uhensigtsmæssig forstærkning af det systoliske centrale aortablodtryk og et øget centralt aortapulstryk ved betablokade (Figur 1). I cafe-undersøgelsen påvistes det, at størrelsen af det centrale aortapulstryk var den bedste prædiktor for risiko for efterfølgende kardiovaskulære komplikationer. Observationen falder godt i tråd med Aarhus-gruppens [7] fund af, at betablokade ikke medfører regression af perifere hypertensive strukturelle karforandringer. Dette ses kun, når der anvendes kardilaterende antihypertensiva såsom ACE-I. Manglende regression af disse karforandringer er relateret til dårlig prognose [7].

Dokumentationen af mindre effekt på kardiovaskulære komplikationer og en mindre gunstig central aortatrykprofil hviler for størstepartens vedkommende på betablokkeren atenolol. Man må formode, at det også gælder for andre betablokkere med samme hæmodynamiske profil såsom metoprolol og propranolol. Der er data, der viser, at nyere betablokkere med kardilaterende virkning som nebivolol reducerer hastigheden af pulsbølgerefleksionen og øger arteriesystemets eftergivelighed og derfor ikke har ugunstig virkning på den centrale aortablodtryksprofil [8]. Der findes dog ingen data vedrørende reduktion i kardiovaskulære komplikationer på betablokkeren nebivolol. Vedrørende den kardilaterende alfa-betablokker carvedilol findes der ikke data om effekt på den centrale trykprofil.

Det er vigtigt at erindre, at betablokkere er førstevalgspræparat hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, specielt i de første år efter akut myokardieinfarkt. Dette er veldokumenteret, eksempelvis i en stor metaanalyse fra 2009 [3].

Cochraneanalysens forfattere konkluderer, at betablokades mindre beskyttende effekt for kardiovaskulære komplikationer skyldes et lidt større fald i det perifere diastoliske blodtryk med øget pulstryk til følge. Vi finder, at den ovenfor beskrevne effekt på den centrale aortablodtryksprofil er en mere sandsynlig og mere præcis forklaring.

Hvor står vi i dag med valg af betablokkere ved hypertensionsbehandling? Vi er naturligvis enige i formuleringen i Dansk Hypertensionsselskabs behandlingsvejledning fra 2009 [9]: Betablokkere, specielt atenolol er ikke rutinemæssigt førstevalgspræparat ved ukompliceret essentiel hypertension. Oftest er de heller ikke andetvalgspræparat, men de kan indgå som tredje eller fjerde medikament i kombinationsbehandling, når det er nødvendigt. Betablokkere er førstevalgspræparat hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og hjerteinsufficiens. Bivirkninger og mindre beskyttende effekt på hjerte-kar-komplikationer, har været afgørende for denne konklusion. De negative effekter på den centrale blodtryksprofil synes ikke at være til stede ved behandling med nyere kardilaterende betablokkere. For disse findes der dog kun dokumentation for effekt på hjertesvigt , men ikke på hårde endepunkter ved hypertension.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Hans Ibsen , Medicinsk Afdeling, Holbæk Sygehus, 4300 Holbæk. E-mail: hib@regionsjaelland.dk

Antaget: 10. februar 2011

Først på nettet: 20. juni 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk