Betydningen af den antineoplastiske effekt af aminobisfosfonater i behandlingen af myelomatose

Ph.d.-afhandlingen er udført på H:S Rigshospitalet, Hæmatologisk Klinik og Klinisk Biokemisk Afdeling, og resulterede i to originale publikationer.

Trods intensiv behandling er myelomatose fortsat en uhelbredelig sygdom. Den palliative anvendelse af bisfosfonater har reduceret de invaliderende symptomer fra knoglesygdommen. Afhandlingens formål var at opklare en yderligere antitumoreffekt af aminobisfosfonater (N-BP). Jeg vurderede først den antineoplastiske virkning af N-BP in vitro og fandt, at N-BP hæmmer væksten og inducerer en dosis og tidsafhængig apoptose i myelomceller. Apoptosen er associeret med aktivering af caspase-3, ekstracellulær eksponering af fosfatidylserin, fragmentering af DNA samt karakteristiske morfologiske forandringer. Længerevarende, kontinuerlig behandling af myelomceller med N-BP ophæver dog disse antineoplastiske effekter ved at udløse en relativ hurtig og vedvarende udvikling af resistens i tumorcellerne. Denne de novo-resistens er relateret til en opreguleret aktivitet af det N-BP-specifikke farmakologiske mål, enzymet farnesyl pyrofosfat syntase. Optagelsen af N-BP i cellerne er uændret og funktionaliteten af de apoptotiske signalveje bevaret. Den således specifikke resistensmekanisme forklarer, at der ikke samtidig opstår krydsresistens til konventionel kemoterapi, hvilket ville have indskrænket den palliative anvendelighed af N-BP. Ved undersøgelsen af resistensmekanismerne har jeg derudover udviklet en højopløsende gelelektroforese med albumin-kalibratorer (Calibrator HRAGE) til reproducerbar og følsom kvantificering af frie lette kæder. Denne metode er blevet implementeret i rutineanalysen på H:S Rigshospitalet.