Bioavailability of nitric oxide (NO) and free radicals in cardiovascular disease states

Disputatsen består af fem originalarbejder og en oversigt. Arbejderne udgår dels fra Medicinsk Afdeling B, Hjertecentret, H:S Rigshospitalet, dels fra Emory University, Division of Cardiology, Atlanta, Georgia, USA.

Forskning igennem de sidste 15 år har dokumenteret, at det vaskulære endotel spiller en hovedrolle i regulationen af den vaskulære tonus. På den vasodilaterende side er det nitrogenoxid (NO· ), der er hovedaktøren i samspil med en række andre stoffer. Imidlertid er der tilstande (nitrattolerance, hypertension, atherosklerose etc.) hvor endotelet er dysfungerende, dvs. NO·ikke produceres sufficient eller nedbrydes i for stor grad. Inden for de seneste 5-7 år er det blevet klart, at de frie radikaler spiller en stor rolle under forhold, hvor endotelet er dysfungerende. Den højreaktive anion/frie radikalsuperoxid (O·2- ), der er i stand til at nedbryde NO· , har vist sig at spille en betydelig rolle under patologiske forhold. Formålet med disse studier var at belyse samspillet mellem NO· og O·2- ved hjælp af dyremodeller, der imiterer kardiovaskulære problemstillinger. Som udgangspunkt klarlagde vi, at biotilgængligheden af NO· efter metaboliseringen af nitroglycerin var normal under nitrattolerance og ikke som hævdet årsagen til nitrattolerance. Tolerancen ledsages af forringet effekt af fysiologisk dannet NO· , en form for krydstolerance. Tolerancen inducerer ydermere en oxidase, der stimulerer til dannelsen af meget høje koncentrationer af O·2- , og når de høje koncentrationer af O·2- neutraliseres af enzymet superoxiddismutase, ophæves krydstolerancen over for fysiologisk NO· , og blodkarrene vasodilaterer igen normalt. Disse resultater indikerer en vigtig rolle for frie radikaler i patogenesen for nitrattolerancen ved at reducere biotilgængligheden af NO· . Under forhøjet blodtryk induceret af angiotensin II ses ligeledes svært forhøjede koncentrationer af O·2- , som reducerer biotilgængeligheden af NO· resulterende i nedsat vasodilation. Normaliseringen af [O·2- ] vha. superoxiddismutase nedsætter tilmed blodtrykket signifikant.

Reduktion i NO·-synthasens essentielle co-faktor tetrahydrobiopterin, resulterer i dannelse af O·2- frem for NO·. Reaktionsproduktet af reaktionen mellem NO· og O·2- , per-oxynitrit, oxiderer tetrahydrobiopterin og dyskobler derved NO· -synthasen hvilket igen fører til større mængder O·2- og skaber en ond cirkel af oxidativt stress. Det et således sandsynligt, at interaktionen mellem NO· og O·2- har en fysiologisk betydning for udvikling af endotelial dysfunktion, som det ses under patofysiologiske tilstande som hypertension, atherosklerose og nitrattolerance.