Fra arkiv
Bioiron 2001
2. nov. 2005
4 min.
Cairns, august 2001
Hvert andet år afholdes der verdenskongres vedrørende jerns biologiske funktioner. Et par år før Bioiron 1999 havde Feder et al fundet de mutationer i HFE-genet, der koder for jernsygdommen arvelig (hereditær eller genetisk) hæmokromatose. Nu imødeså man resultaterne af epidemiologiske studier over mutationernes indvirkning på det humane jernstofskifte. Deltagerne i kongressen kom fra forskellige faggrupper (ernæringseksperter, biokemikere, biologer, læger).
Jernabsorption
Reguleringen af den intestinale jernabsorption har i mange år været en gåde. Efter fundet af HFE-genet er der gjort store fremskridt, og man nærmer sig en fuldstændig kortlægning af absorptionsprocesserne. De to væsentligste regulationsmekanismer, der influerer på jernabsorptionen er: 1) signaler fra de erytropoietiske celler i knoglemarven og 2) signaler fra kroppens jerndepoter, der hos det enkelte individ holder sig nogenlunde konstante livet igennem.
Hæmokromatose
Hæmokromatose skyldes en abnorm høj jernabsorption i tarmen. Efterhånden som man får kortlagt det humane genom, viser det sig, at en række mutationer kan føre til patologisk jernoverskud. Når ny viden og indsigt kommer til, bliver tidligere enkle mekanismer komplicerede og kun tilgængelige for personer, der tilegner sig specialviden på området. Hæmokromatoseforskningen følger denne udvikling.
Den »klassiske« HFE-relaterede hæmokromatose (HFE1) er en autosomal recessiv sygdom, der er forårsaget af to mutationer i HFE-genet på kromosom 6p: 1) Den vigtigste er Cys282Tyr-mutationen, der i homozygot form (Cys282Tyr/Cys282Tyr) forårsager den typiske sygdom blandt kaukasiere af nordeuropæisk afstamning. Den er ansvarlig for 98% af hæmokromatosetilfældene hos danskere; 0,3% er homozygote og i risiko for at udvikle sygdom; 10-15% er heterozygote, men udvikler ikke sygdom. 2) His63Asp-mutationen, der hverken i homozygot- eller heterozygot form giver anledning til sygdom. 3) Kombinationen af de to mutationer, compound heterozygote (Cys282Tyr/His63Asp), hvor 1-2% udvikler hæmokromatose.
Ydermere er der beskrevet tre nye former for genetisk hæmokromatose, der indtil videre benævnes non-HFE-hæmokromatose eller HFE2, HFE3 og HFE4. Præfikset »HFE« er uheldigt, da disse former for hæmokromatose netop ikke er relateret til mutationer i HFE-genet.
HFE2 = juvenil hæmokromatose er en autosomal recessiv sygdom, der er forårsaget af mutation i et gen på kromosom 1q. Genet er ikke klonet. Penetransen af mutationen er høj og medfører udvikling af massivt jernoverskud, der giver symptomer allerede før 20-års-alderen, deraf navnet juvenil.
HFE3-hæmokromatose er en autosomal recessiv sygdom forårsaget af mutationer i et gen på kromosom 7q. Genet koder for transferrinreceptor 2 (TfR2). Der er beskrevet fire sygdomsfremkaldende mutationer i fire forskellige italienske familier. Fundet tyder på, at den biologiske funktion af intakt TfR2 er væsentlig for regulering af jernoptagelsen.
HFE4-hæmokromatose er en autosomal dominant sygdom, der skyldes mutationer i et gen på kromosom 2q. Genet koder for proteinet ferroportin 1, der spiller en central rolle ved jernabsorptionen. Der er beskrevet tre sygdomsfremkaldende mutationer i tre forskellige familier (en hollandsk, en italiensk, en australsk). Fundet viser, at den biologiske funktion af intakt ferroportin1 er væsentlig for regulering af cellens jernoptagelsen.
Screening for hæmokromatose
Penetransen af HFE1 (Cys282Tyr/Cys282Tyr) hos mænd er 50-60%. Penetransen er lavere hos præmenopausale kvinder pga. jerntabet ved menstruation og fødsler. Center for Disease Control i Atlanta mente, at populationsscreening for HFE1 er præmatur, mens der var enighed blandt deltagerne om, at tiden er kommet til at påbegynde screening for HFE1.
Behovet for screening er utvivlsomt til stede. I Danmark fødes der hvert år omkring 200 børn, der er disponeret for arvelig hæmokromatose (Cys282Tyr/Cys282Tyr og Cys282Tyr/His63Asp). Til sammenligning blev der i perioden 1974-1985 kun fundet 84 danskere med klinisk sygdom.
Hæmokromatose er velegnet som screeningsmodel. Den opfylder World Health Organizations kriterier for sygdomsscreening: 1) Det er den hyppigste kendte arvelige sygdom (hyppigere end cystisk fibrose, a1-antitrypsinmangel, kongenit hypotyreose, phenylketonuri, Wilsons sygdom). 2) Der findes en pålidelig markør for kroppens jernindhold, serumferritin, der anvendes som styringsparameter ved vurdering af jernoverskud og behandlingseffekt. 3) Enkel genetisk- og/eller biokemisk analyse kan identificere personer med sygdomsanlæg, før der udvikles organskade. 4) Forebyggelse og behandling af jernoverskud sker ved blodtapning, som er billig og uden bivirkninger. 5) Behandlingen medfører samme overlevelse som i normalbefolkningen.
Screening kan foretages som genetisk test (HFE1-genotype) og/eller biokemisk test (serumtransferrinmætning, serumferritin). Ved HFE1-genotypning fanger man ikke de sjældne former for non-HFE-hæmokromatose. Disse kan til gengæld fanges ved biokemisk screening. På den anden side vil biokemisk screening give problemer med »analysestøj« pga. forhøjede jernstatusparametre af andre årsager end jernoverskud. De første pilotscreeninger bør derfor omfatte både genetisk og biokemisk screening, for at man kan danne sig et indtryk af, hvor hyppig non-HFE-hæmokromatose er blandt danskere.
Genotypning kan udføres for 25 DKK per person og biokemisk screening for 50 DKK per person. I første omgang bør man tilbyde screening til mænd. Nogle få argumenterede for neonatal screening, men de fleste (inklusive undertegnede) gik ind for, at screening foretages i 25-30-års-alderen, hvor ekspressionen af HFE-mutationerne er nogenlunde sikker både hos mænd og kvinder.
Et alternativ til generel screening kan være, at man skaber en øget opmærksomhed omkring sygdommen i primærsektoren, således at alle personer på ét eller andet tidspunkt får udført biokemisk screening, ligesom man i dag rutinemæssigt får kontrolleret blodtryk og serumkolesterol.
Sygehusledelsen ved Centralsygehuset i Næstved takkes for økonomisk støtte til deltagelse i kongressen.
Næstved, Nils Milman