Bisfosfonatbehandling til børn og unge

Anvendelse af bisfosfonat som led i forebyggelse og behandling af først og fremmest primær og sekundær osteoporose hos kvinder og mænd finder i dag sted i udbredt grad og på basis af placebokontrollerede undersøgelser.

Til børn og unge anvendes bisfosfonat først og fremmest til forebyggelse af frakturer og behandling af knoglesmerter ved osteogenesis imperfecta (medfødt knogleskørhed). Men indikationsområderne udvides for tiden til også at omfatte osteoporose, der er sekundært til kroniske sygdomme hos børn, og glukokortikoidinduceret osteoporose. Endvidere til behandling af sekundær hyperkalcæmi. Endeligt overvejes anvendelse af bisfosfonat til forebyggelse og behandling af kalcinose.

Der er tale om relativt sjældne tilstande hos børn og unge, og grundlaget for anvendelse af bisfosfonat bygger på undersøgelser med relativt få patienter inkluderet. Men placebokontrollerede undersøgelser er i gang.

Virkningsmekanismer ved anvendelse af bisfosfonat hos børn og unge

Virkningsmekanismerne ved bisfosfonatbehandling hos børn betragtes som værende identiske med de virkningsmekanismer, der kendes hos voksne patienter.

Bisfosfonat bindes stærkt til knoglevæv, og denne binding fører til hæmning af knoglenedbrydende cellers (osteoklasters) aktivitet. Osteoklasternes delingshastighed, aktivitet og aktivitetsperiode nedsættes, og nettoresultatet er en øget knoglemasse (1). Dette resulterer i færre frakturer, færre eller ingen smerter, øget velbefindende og øget mobilisering hos børn og unge med osteogenesis imperfecta (2, 3). Endvidere kan længdevæksten fremmes hos små børn med osteogenesis imperfecta (4).

Ved subkutan fedtnekrose hos nyfødte kan svær hyperkalcæmi forekomme på basis af øget osteoklastaktivitet og øget knogleomsætning. Hæmning af denne aktivitet spiller formentlig en rolle ved den markante effekt, som adjuverende bisfosfonatbehandling kan have på hurtig reducering af hyperkalcæmi (5). Hyperkalcæmi ved maligne tilstande mindskes ligeledes via hæmning af øget osteoklastaktivitet (6).

Ved behandling med bisfosfonat kan ændret mineralisering i relation til vækstzoner ses i form af breddeøgning af disse, sklerose af metafyser og epifyser og dannelse af båndmønstre af mineralisering tæt ved vækstzoner. Disse forandringer aftager eller forsvinder under behandlingspauser og har ingen effekt på knoglevækst eller frakturheling (7). Knoglesmerter kan forekomme ved behandlingsstart. Forbigående hypokalcæmi kan forekomme ved i.v. terapi og bør føre til reduktion af de efterfølgende doser. Det er uforudsigeligt, om og i hvilken grad denne bivirkning vil forekomme ved behandlingsstart.

Bisfosfonat tåles i øvrigt godt af børn og unge. Men forbigående feber, udslæt, muskelsmerter og leukopeni kan forekomme. Endvidere kan børn og unge få gastrointestinale bivirkninger med kvalme og diaré og irritation af slimhinden i esophagus, ventriklen og duodenum (6).

Indikationsområder og doseringer

Behandling med bisfosfonat er i særlig grad indiceret ved langvarige tilstande med øget knoglenedbrydning hos børn og unge, og hvor hæmning af denne samt opbygning ønskes. Det drejer sig om osteoporose ved kroniske sygdomme som reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus og dermatomyositis og steroidinduceret osteoporose (1, 8), osteoporose sekundært til inaktivitet og manglende belastning af dele af skelettet som ved rygmarvsbrok og spinale traumer og endelig osteopatiske tilstande, ikke mindst osteogenesis imperfecta, juvenil osteoporose, fibrøs dysplasi og hyperfosfatasi (1, 2, 5, 6, 8, 9).

Knoglemineraltætheden (BMD) kan, sammenlignet med værdier målt før behandling, øges med 5 - 227% (målt på ryghvirvlerne L1-L4), eventuelle knoglesmerter mindskes eller svinder, og eventuel frakturtendens nedsættes eller svinder, ligesom mobilitet og belastning som følge af øget knoglestyrke kan bedres. Behandlingseffekten er særlig markant inden for de første seks måneder efter påbegyndt behandling. Tabletbehandling foretages med Forsamax (alendronat) eller andre tredjegenerationsbisfosfonater. Dosering hos børn < 20 kg er 5 mg og hos børn > 20 kg 10 mg en gang dagligt om morgenen en time før morgenmad og med samtidig indtagelse af vand (1, 6).

I.v. behandling er formentlig ikke bedre, men kan vælges af hensyn til gastrointestinale bivirkninger og foretrækkes af samme årsag hos børn under skolealderen. Aredia (pamidronat) doseres da enten som 0,5-1,0 mg/kg/dosis i tre på hinanden følgende dage hver 4.- 6. måned eller 0,5-1,0 mg/kg/dosis en gang hver måned (1, 8, 9). Dosis er også angivet som 10-40 mg/m2 (2). Dosis blandes med 400 ml isotonisk NaCl og gives kontinuerligt over fire timer.

Uafhængig af alder og administrationsvej suppleres kosten med 800 mg calcium og 400 IU vitamin D dagligt (1, 6).

Børn og unge, der er under behandling, følges med seks- måneders intervaller for ændringer i BMD, biokemiske markører for knoglenedbrydning og -nydannelse og eventuelle bivirkninger. Af hensyn til mulig behandlingsinduceret hypokalcæmi analyseres S - ioniseret calcium et døgn efter første i.v. behandling og gentages efter enhver dosisøgning. Ved værdier under normalområdet reduceres efterfølgende dosis med 50% og kan siden øges trinvis. Behandlingsinduceret hypokalcæmi normaliseres hurtigt, er oftest asymptomatisk og derfor kun sjældent genstand for behandling. Ved eventuel genfremkomst af knoglesmerter og ved manglende eller ringe øgning i BMD øges dosis successivt og/eller dosisintervallet for i.v. terapi mindskes (1).

Behandlingen kan fortsætte i 2-8 år eller formentlig længere. Længerevarende behandling kan med basis i eksisterende erfaringsgrundlag reduceres eller pauseres ved opnåelse af BMD i normalområdet for alderen (2) og øges eller genoptages ved recidiv af knoglesmerter.

Hyperkalcæmiske tilstande kan være af akut og kortvarig karakter ved subkutan fedtnekrose hos nyfødte eller af længere varighed ved maligne sygdomme og sygdomme i calciumstofskiftet. Bisfosfonatbehandling kan påbegyndes tidligt i behandlingsforløbet, og effekt ses inden for 1-2 døgn. Aredia 1,0 mg/kg/dosis i.v. i tre på hinanden følgende dage kan anvendes som initial terapi; dosis gentages med intervallængder bestemt af tætte monitoreringer af S - ioniseret calcium. P.o.- behandling med Didronate (etidronat) i en dosis af 5 mg/kg to gange dagligt er endvidere effektiv for hyperkalcæmi ved subkutan fedtnekrose i neonatalperioden (1, 5, 6).

Tilstande med calcinose er vanskelige at forebygge og behandle og kræver formentlig lang behandlingstid (1, 6). Endvidere er anvendelse overvejet som langtidsforebyggelse hos unge, der er disponeret for forskellige former for cerebral kalcinose. Etidronat 15 mg/kg/dag givet p.o. i seks måneder med efterfølgende seks måneders pause er anvendt og har givet reduktion af neurologiske udfaldssymptomer (10). (Boks 1 )

Perspektiver

Behandling med bisfosfonat anvendes i dag hos børn og unge ved forskellige sjældne sygdomstilstande med primær og sekundær ost eoporose, ved osteopatier, ved hyperkalcæmi og ved kalcinose. Behandlingen medfører øget knoglemineralisering, smertenedsættelse, bedre vækst, øget mobilisering og nedsættelse af frakturrisiko. Bivirkninger er få og sjældent afgørende for fortsat behandling.

Der arbejdes på en mere præcis fastlæggelse af indikationsområder for forebyggelse og behandling, præparater, doser og administrationsveje, og normalmaterialer for knoglemineralindhold hos børn og unge udbygges.

Reprints: Niels O. Illum, børneafdeling H, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: niels.illum@ouh.fyns-amt.dk

Antaget den 20. september 2002.

H:S Rigshospitalet, Juliane Marie Centret, pædiatrisk klinik I, klinik for sjældne handicap.