Candidate Genes and Late-onset Type 2 Diabetes Mellitus: Susceptibility Genes or Common Polymorphisms?

Doktordisputatsen beskriver kandidatgenstrategien anvendt på type 2-diabetes mellitus og består af en række publicerede artikler samt en sammenfattende redegørelse. Undersøgelserne er udført på Steno Diabetes Center, Gentofte, samt ved Fridriech Miescher-Institut, Basel, Schweiz, i perioden 1993-2000. Vores mutationsanalyser af 12 potentielle insulinresistensgener fra insulinsignaleringskaskaden viste at kodende mutationer (som ændrer proteinets primærstruktur) heri er sjældne med undtagelsen af den glykogen-associerede regulatoriske del af protein fosfatase-1 (PPP1R3 ), hvori en Asp905Tyr variant så ud til at forårsage nedsat insulin stimuleret glykogensyntese (non-oxidativ glukosemetabolisme) samt en deletionspolymorfi (PP1ARE) i den ikke-kodende del af PPP1R3 mRNA at korrelere med nedsat insulinstimuleret glukoseoptagelse hos raske personer in vivo. Alligevel var disse mutationer i PPP1R3 ikke associeret med type 2-diabetes.

Inden for gruppen af potentielle insulinmangelgener undersøgte vi specielt udviklingsgener for den embryonale endokrine pankreas (transskriptionsfaktorer) og transskription af insulingenet i den pankreatiske β -celle.

Vi fandt, at naturligt forekommende kodende mutationer i β -celle-transkriptionsfaktorer er hyppigere forekommende end i de undersøgte insulinsignaleringsproteiner, og at ingen af mutationerne var associeret med type 2-diabetes. Undersøgelse af danske familier med type 1-diabetes viste dog, at en hyppig mutation (Ala45Thr) i NeuroD1/BETA2 genet muligvis er en genetisk risikomarkør for type 1-diabetes mellitus.

Vores undersøgelser af den β -cellespecifikke ATP-følsomme K+ -kanal Kir6.2 (KCNJ11 ) som regulerer den glukose-inducerede insulinsekretion viste tre kodende mutationer: Glu23Lys, Leu279Val og Ile337Val. Studier fra andre populationer antyder, at den homozygote variant Lys23Lys er associeret med type 2-diabetes, og yderligere undersøgelser må afgøre om Lys23-allelet virkelig er et risiko-gen per se eller blot et markør-gen for type 2-diabetes.

Konklusionen på vores studier er, at kandidatgenstrategien er en direkte metode til både at identificere potentielle type 2-diabetesriskogener og til at eksludere (mapping by exclusion ) vigtige kandidatgener for type 2-diabetes mellitus (eksempelvis insulinsignaleringsproteiner).

Da vores specifikke viden om generne og deres lokalisering i det humane genom er ekspanderet kolossalt i de seneste år, må vi forvente en tilsvarende ekspansion med studier af kandidatgener for type 2-diabetes mellitus, og i en del af disse vil der forventeligt også indgå data fra koblingsundersøgelser (positionelle kandidatgener) i type 2-diabetesfamilier.