Cardiovascular effects of uremia in apolipoprotein E-deficient mice

Disputatsarbejdet er udført under ansættelse i kombinationsstilling (50% klinisk arbejde, 50% forskning) ved Nefrologisk Afdeling og Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet, i perioden oktober 2002 til juni 2007.

Kronisk nyreinsufficiens er forbundet med meget høj forekomst af hjerte-kar-sygdom. Traditionel forebyggelse, f.eks. kolesterolsænkende medicin, virker ikke ved svær kronisk nyreinsufficiens. Formålet med disputatsprojektet var at udvikle en eksperimentel model med henblik på at belyse de særlige sygdomsprocesser, der sættes i gang i blodkarrene ved nyreinsufficiens.

Uræmi blev induceret kirurgisk ved fem sjettedel nefrektomi i apolipoprotein E-deficiente mus, som udvikler hyperkolesterolæmi og aterosklerose, der minder om den humane form. Indgrebet medførte stabil nyrefunktionsnedsættelse med kreatinin-clearance omkring en tredjedel af det normale.

Aterosklerosegraden var øget ca. fem gange hos uræmiske mus. Plakkompositionen var ikke anderledes end ved klassisk aterosklerose, men aterosklerosen opstod tidligere og progredierede hurtigere i aortaer fra uræmiske dyr. Herudover påvistes uræmispecifik degeneration af glat muskel-cellerne i media.

Effekten af uræmi var uafhængig af blodtrykket. Plasmakoncentrationen af kolesterol var højere hos uræmiske dyr, men denne variabel kunne ikke alene forklare den øgede aterogenese. Genekspressionsanalyser viste, at der var en stærkt øget ekspression af inflammatoriske gener i museaortaerne tidligt efter debut af uræmien, dvs. før der var tegn til begyndende ateroskleroseudvikling. Dette tyder på, at uræmi inducerer inflammation i karvæggen. På samme tidspunkt var der en kraftig stigning af plasmatitre af antistoffer mod oxideret LDL. Uræmiske mus havde ligeledes forhøjet plasmakoncentration af oxideret fosfolipid. Dette tyder på, at uræmi øger oxidativt stress.

Den accelererede aterosklerose kunne næsten fuldstændigt forebygges ved behandling af uræmiske mus med en ACE-inhibitor, og den kunne reduceres markant ved behandling med et antistof rettet mod receptoren for advanced glycation end products. Parallelt hermed sås en reduktion af markører for inflammation og/eller oxidativt stress.

Sammenfattende viser disputatsarbejdet, at vaskulær inflammation og systemisk oxidativt stress ser ud til at spille en vigtig rolle for den proaterogene effekt af uræmi hos mus. Den nye uræmiske musemodel har vist sig at være et nyttigt redskab til at identificere ændringer i karvæggen på molekylært niveau som følge af uræmien. Den hermed opnåede viden kan potentielt bidrage til at identificere nye muligheder for forebyggelse og behandling af karvægssygdom ved uræmi. Resultaterne fra musestudierne kan betragtes som en platform for kommende humane studier.