Cell biology of chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia

Doktordisputatsen er baseret på syv internationalt publicerede artikler og en sammenfattende oversigt. De grundlæggende studier er udført gennem årene 1992-1996 under min ansættelse som forskningsstipendiat ved Onkologisk Afdeling og Hæmatologisk Afdeling, Århus Universitetshospital.

Der forekommer i Danmark årligt ca. 200 nye tilfælde af akut myeloid leukæmi (AML). Sygdommen har en meget alvorlig prognose. Den behandles med kombinationskemoterapi, og langtidsoverlevelsen hos yngre patienter (<60 år) er aktuelt op mod ca. 40%. En række kliniske og cellebiologiske faktorer vides med sikkerhed at påvirke prognosen hos den enkelte patient. Disse faktorer omfatter bl.a. alder, leukocyttal og cytogenetiske forandringer. Der kendes i dag på celleniveau et større antal kemoterapiresistensmekanismer, men ingen af disse vides med sikkerhed selvstændigt at være af betydning for prognosen ved AML. Ved hjælp af MTT-metoden til måling af cellers cytostatikaresistens har vi undersøgt en række aspekter af mulig betydning for effektiviteten af kemoterapi ved AML bl.a. omfattende myeloide vækstfaktorers indflydelse, leukæmicellers spontane og vækstfaktorstimulerede overlevelse in vitro, leukæmicellers krydsresistensmønstre, MDR1/P-gp ekspressionsniveau og MTT-metodens evne til at forudsige effekten af en given kemoterapi.

Blandt vore resultater bør det fremhæves, at disse ikke pegede på forbedret effekt af kemoterapi ved kombination med myeloide vækstfaktorer, endvidere at leukæmicellers spontane overlevelse in vitro antagelig er af betydning for kort- og langtidsprognosen. Krydsresistensmønstre mellem kemoterapeutika kan anvendes til design af mere effektive kombinationsbehandlinger. MDR1/P-gp ekspressionsniveau er af betydning for resistens mod en række kemoterapeutika, men bl.a. ikke mod anthracyclinet aclarubicin. I vore begrænsede undersøgelser synes der at være en vis prædiktiv værdi af MTT-testmetoden, hvad angår evnen til at forudsige kort- og langtidseffekten af en given kemoterapi ved AML. Det vil dog være nødvendigt med en betydeligt større undersøgelse i en mere homogen patientgruppe for definitivt at kunne fastslå dette. Ultrakorte cytostatikaresistenstest er under udvikling og fortjener videnskabens bevågenhed.