Skip to main content

Clinical and experimental studies on inflammatory mediators during AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia

Thomas Lars Benfield: Forf.s adresse: Infektionsmedicinsk afdeling M5132, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: tlb@dadlnet.dk Forsvaret finder sted fredag den 31. januar 2003, kl. 14.00, Medicinsk-historisk Museum, Bredgade 62, København. Opponenter: Niels Høiby og Niels Borregaard.

2. nov. 2005
2 min.

Doktordisputatsen bygger på undersøgelser, der er udført under min ansættelse som klinisk assistent på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, og Critical Care Medicine Department, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA i perioden 1993-1997.

Pneumonia forårsaget af svampen, Pneumocystis carinii, har været den hyppigste årsag til aids blandt hiv 1-smittede. P. carinii- pneumoni (PCP) er karakteriseret ved betydelig sygelighed og høj dødelighed.

En inflammatorisk reaktion, der er rettet mod P. carinii, menes at være den grundlæggende årsag til respirationssvigt. Denne afhandling søgte dels at afklare, hvilke mekanismer i inflammationskaskaden der er vigtige, og dels hvordan inflammationsreaktionen iværksættes.

I histopatologiske undersøgelser af lungebiopsier blev det vist, at der er betydelig vævsdestruktion og inflammation ved PCP. Unikke patologiske forandringer af alveoleepitelet ses ved PCP, men ikke ved andre hiv 1-relaterede lungesygdomme.

Gennem måling af opløselige immunaktiveringsmarkører fandtes, at den inflammatoriske aktivering yderligere accentueres ved start af antibiotisk behandling. Aktiveringen kunne supprimeres ved samtidig behandling med glukokortikoider. Øget tilstedeværelse af neutrofile granulocytter i bronkoalveolær (BAL) skyllevæske er forbundet med sværere sygdom og en forøget risiko for død ved PCP. I BAL-væske påvistes en betydelig neutrofil kemotaktisk aktivitet, og gennem inhibitionsundersøgelser blev det vist, at aktiviteten hovedsagelig var betinget af tilstedeværelsen af det kemotaktiske chemokin, interleukin-8 (IL-8). Endelig fandtes en sammenhæng mellem niveauet af IL-8 i BAL-væske og prognosen ved PCP. Behandling med glukokortikoider sænkede niveauet af IL-8 i BAL-væske.

I eksperimentelle undersøgelser blev det vist, at P. carinii- overfladeantigenet major surface glycoproten (MSG) inducerede sekretion af IL-8 og tumor necrosis faktor-α fra menneskemonocytter og en alveolær epitelcellelinje. Monocytbinding/genkendelse af MSG var medieret af mannosereceptorer, mens alveoleepitel genkendte MSG gennem både mannose- og glukanreceptorer. Glukokortikoider hæmmede sekretionen af IL-8 fra epitelceller.

Studierne har vist, at der pågår en betydelig reaktion på P. carinii- infektion med sekretion af inflammatoriske mediatorer og vævsdestruktion til følge. Glukokortikoider mindsker denne reaktion.