Clinical and pathogenetic aspects of platelet activation in chronic myeloproliferative disorders

Disputatsen baserer sig på syv publicerede arbejder og en oversigt. Afhandlingen udgår fra Hæmatologisk Afdeling L, H:S Rigshospitalet.

Myeloproliferative lidelser (MPD) er karakteriseret ved trombofili, hæmorragisk diatese og knoglemarvsfibrose sekundært til megakaryocyt/trombocytdysfunktion.

Populationsbaserede data over incidens, kliniske og parakliniske karakteristika og overlevelse for patienter med essentiel trombocytose afslørede en trefolds øgning af sygdomsincidensen, signifikant dårligere overlevelse end baggrundsbefolkningen og en øget morbiditet som følge af tromboser. Patienter i antiaggregatorisk behandling med acetylsalicylsyre havde en signifikant lavere tromboserisiko.

I eksperimentelle studier af patienter med MPD påvistes ved flowcytometri en øget trombocytmembranekspression af a-granulaproteiner og kvantitative ændringer af densiteten af GPIIb/IIIa, GPIb og GPIV. Stimulation med trombocytagonister udløste et svækket trombocytrespons mht. ekspression af α - og lysosomale granulaproteiner, aktivering af fibrinogenreceptoren på GPIIb/IIIa samt redistribuering af membranglukoproteiner, hvilket afspejler signaltransduktionsdefekter eller kvantitative ændringer af proteinindholdet i granula og overfladeforbundne trombocytmembraner. I fuldblod fandtes en øget forekomst af aggregater mellem trombocytter og henholdsvis granulocytter og monocytter sekundært til trombocytaktivering, hvor aktiveringsantigenet P-selektin medierer trombocyt-granulocyt/monocytinteraktionen. En øget forekomst af aggregater af leukocytter og trombocytter sås hos de patienter, som tidligere havde haft en trombose eller mikrovaskulære forstyrrelser, i overensstemmelse med undersøgelser af andre tilstande med trombofili. Koagulationsundersøgelser viste ingen aktivering af koagulationsskaden, men en nedsat koncentration af K-vitamin-afhængige antikoagulanter, øget forekomst antikardiolipinantistoffer og forstyrret endotelcellefunktion kunne tænkes at øge den kumulative risiko for trombose.

Analyser af bindevævsmetabolitter viste samtidig type III-kollagen-syntese og type I-kollagen-degradering, hvilket afspejler vedvarende remoduleringsprocesser i knoglemarven. Med påvisning af en øget plasmakoncentration af opløselig urokinase-plasminogen-aktivator-receptor (suPAR) og en korrelation mellem plasma-suPAR og bindevævsmetabolitter i serum er der fremsat en hypotese for uPA-systemets aktivering som led i et megakaryocyt/trombocytafhængig ændret vækstfaktormiljø. Andre enzymsystemer kan have betydning for udvikling af knoglemarvsfibrosen med påvisning af en øget koncentration af en hæmmer af matrix-metalloproteinaser, vævshæmmer af metalloproteinaser-1 (TIMP-1), og en øget ratio af TIMP-1/matrix-metalloproteinase-9.