Cyclosporin A nephrotoxicity in renal transplant patients

Doktordiputatsen består af otte artikler og en oversigt. Undersøgelserne er udført på Nefrologisk og Klinisk Fysiologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev. Formålet var at undersøge mekanismer for ciclosporins (CsA) toksicitet hos mennesker. Hos raske forsøgspersoner fandtes et initialt CsA-betinget hypertensivt respons. Det initiale hypertensive respons blev fulgt af faldende GFR og natriumretention. CsA resulterede i en uventet stigning i pulsen og et fald i hjertets slagvolumen. CsA's kardiovaskulære virkninger var ikke sekundære til hæmning af NO-systemet eller ændret sensitivitet for katekolaminer. Selv en enkelt dosis af CsA resulterede i et protraheret fald i GFR og ERPF. Ved infusion af aminosyre og dopamin fandtes en sammenlignelig renal re-serve hos raske forsøgspersoner og nyretransplanterede patienter behandlet med eller uden CsA.

Det er foreslået, at reinnervation af den transplanterede nyre og en øget renal sympatisk nerveaktivitet kan bidrage til CsA-toksicitet. Ved undersøgelser anvendende lower bodynegative pressure og infusion af noradrenalin konkluderedes det, at den transplanterede nyre forbliver funktionelt denerveret. Infusion af en prostacyclinanalog resulterede i et fald i blodtrykket og øgning af ERPF. Trods disse hæmodynamiske virkninger var der ingen hæmning af det CsA-inducerede fald i GFR. Fiskeolie er også foreslået at kunne beskytte mod CsA-toksicitet. Hos nyretransplanterede patienter kunne der ikke påvises nogen gavnlig virkning af tre måneders behandling med fiskeolie på nyrefunktionen ved nadir CsA-blodkoncentration, under akut CsA-induceret hypoperfusion eller under den aminosyreinducerede øgning af GFR. CsA resulterede i en halvering af plasmareninkoncentrationen hos raske forsøgspersoner, hvilket er i modsætning til fund i dyremodeller. Det hæmodynamiske og tubulære respons til hæmning af NO med L-NMMA blev ikke påvirket af indgift af CsA. Derimod resulterede L-NMMA og CsA i et udtalt fald i GFR parallelt med et fald i urinudskillelseshastigheden af cGMP og NOX . NO-dannelse synes at beskytte mod det initiale CsA-inducerede fald i GFR. Plasma-endothelin var uændret efter CsA-indgift. Ved nadir CsA- blodkoncentration fandtes ingen effekt af CsA på den segmentelle tubulusfunktion (lithiumclearancemetoden) hos nyretransplanterede patienter. Ved peak CsA-blodkoncentration fandtes en øget fraktionel proksimal reabsorption af natrium og vand, som formentlig er sekundær til det CsA-inducerede fald i GFR. De aminosyre- og dopamininducerede ændringer i nyrens tubulusfunktion var sammenlignelige mellem patienter behandlet med og uden CsA. Den tubulære reabsorption af magnesium blev hæmmet af CsA. Sammenfattende er fundet, at den akutte nyrefunktionsnedsættelse efter en terapeutisk dosis af CsA formentligt moduleres af NO-systemet, men er upåvirket af en række andre fy-siologiske mekanismer og farmakologiske interventioner.