Den antitrombotisk behandlede patient

Udførelse af elektive, invasive procedurer på patienter i antitrombotisk behandling bør altid forudgås af en vurdering af risikoen for letale og invaliderende blødningskomplikationer, hvis indgrebet foretages under fortsat antitrombotisk behandling, sammenholdt med risikoen for letale og invaliderende følger af tromboemboliske komplikationer ved pausering eller neutralisering af den antitrombotiske behandling. Risikovurderingen er vanskelig, fordi de nævnte risici sjældent er videnskabeligt dokumenteret. Konsekvensen af tromboemboliske komplikationer er ofte langt alvorligere end følgerne af blødningskomplikationer. Ifølge Kearon & Hirsh er risikoen for letale eller invaliderende følger henholdsvis 20% og 40% efter arteriel tromboemboli, 6% og 2% efter venøs tromboemboli og 3% og 2% efter blødningskomplikationer [1]. Generelt bør en pause med antitrombotisk behandling derfor være så kort som mulig, og visse indgreb bør foretages uden pause, idet man dog bør sikre sig, at patienten ikke er overdoseret på operationstidspunktet.

Risikoen for tromboemboliske komplikationer er høj inden for de første måneder efter tromboembolisk sygdom og stentimplantation, specielt i forbindelse med pausering af antitrombotisk behandling. Det anbefales derfor, at elektiv kirurgi tidligst udføres mindst en måned og gerne over tre måneder senere, hvis udsættelsen ikke har helbredsmæssige konsekvenser for patienten.

Der findes i litteraturen talrige forslag til regulering af antitrombotisk behandling ved elektive, invasive procedurer, men kun konsensus på få områder. Tabel 1 giver forfatternes bud på summariske retningslinjer.

Heller ikke ved akutte, uopsættelige indgreb på patienter i antitrombotisk behandling findes der faste retningslinjer, men mange udmærkede forslag [2, 3]. Tabel 2 giver en kort beskrivelse af brugbare fremgangsmåder. I akutte situationer er det vigtigt at have kendskab til de antitrombotiske midlers eliminationshastighed, eventuelle antidoter og generelle principper for substitutionsterapi ved hæmostasedefekter.

Antitrombotika, der anvendes til langtidsbehandling
K-vitamin-antagonister

K-vitamin-antagonister (VKA) er den gruppe antitrombotiske midler, der hyppigst giver anledning til problemer i forbindelse med kirurgi. Det skyldes blandt andet, at der efterhånden er omkring 50.000 patienter, der får VKA, og at patienternes metabolisme af VKA kan variere betydeligt. Det har tidligere været almindeligt at anbefale 1-2 ugers pause med VKA forud for elektiv kirurgi. Med så lang pause vil der for visse patienter være en væsentlig risiko for tromboembolisk komplikation. I USA har man håndteret dette problem ved at indføre såkaldt heparin-bridging, hvorved man forstår, at der gives heparin under pausen med VKA og frem til international normaliseret ratio (INR) atter er i terapeutisk niveau [4]. I Europa har man de fleste steder foretrukket at afkorte VKA-pausen, således at overlappende heparinbehandling sjældent er nødvendig. I Holland, hvor al behandling med VKA kontrolleres på særlige antikoagulationsklinikker, har man foretaget en opgørelse af blødningskomplikationer i forbindelse med operation af patienter i behandling med VKA [5]. Man fandt ingen korrelation mellem blødningsrisiko og INR ved INR-værdier op til 3,0. Ved INR > 3,0 var odds-ratio for blødning 1,4 (95% konfidensinterval: 0,6-3,1). Undersøgelsen tyder på, at de almindeligt gældende regler om, at INR normalt bør være ≤ 2,0 ved elektiv kirurgi kan lempes, i hvert fald for visse patientgrupper.

Ved indgreb, hvor blødningsrisikoen er ringe, kan pause med VKA undlades. Det gælder f.eks. kataraktoperation og tand- og mundhulekirurgi. Ved sidstnævnte kan blødning forebygges ved mundskylning med tranexamsyre efter indgrebet [6].

Ved operation af VKA-behandlede patienter i neuraksial blokade og ved operationer, hvor der er åbenbar risiko for retroperitoneal blødning eller anden vanskeligt tilgængelig, alvorlig blødning, skal INR præoperativt være < 1,5 [7].

Hos patienter, der får warfarin i en vedligeholdelsesdosis på ≥ 2,5 mg dagligt, falder INR 0,3-1 enhed pr. dags pause med behandlingen. Tre dages præoperativ pause med behandlingen vil derfor normalt være tilstrækkelig, såfremt INR er i terapeutisk niveau ved pausens begyndelse. Hos patienter, der får lavere dosis af warfarin, eller som får phenprocoumon, sker faldet i INR langsommere. Man kan da vælge enten at holde længere pause (5-7 dage) eller at fortsætte behandlingen og neutralisere VKA-effekten temporært med tabl. phytomenadion 5-10 mg givet 36 timer præoperativt [8]. Overlappende heparinbehandling anbefales til patienter med høj tromboserisiko. Heparinbehandlingen skal fortsætte, til INR har været i niveau i to dage.

Patienter, der har holdt pause med VKA i forbindelse med kirurgi, kan genoptage behandlingen om aftenen på operationsdagen med deres sædvanlige dosering. INR forventes at stige til terapeutisk niveau efter 4-7 dage.

Ved akut, uopsættelig kirurgi kan effekten af VKA neutraliseres ved infusion af friskfrosset plasma 10-20 ml/kg. Ved risiko for overloading kan der i stedet gives faktor VIIa (Novoseven) 10-20 μ g/kg intravenøst. Endvidere gives phytomenadion 2-5 mg intravenøst for at modvirke en rebound -effekt af VKA.

Lavmolekylært heparin

Langtidsbehandling med lavmolekylært heparin (LMH) bruges bl.a. ved behandling af tromboembolisk sygdom hos patienter med malign sygdom og hos gravide, hvor indikationen også kan være trombofili og habituel abort. Efter subkutan injektion af LMH stiger anti-faktor Xa-aktiviteten (aXa) for at nå det maksimale niveau 3-6 timer efter injektionen. Invasive procedurer kan udføres når som helst efter lave profylaksedoser af LMH (2.500-3.500 IE). Efter høj profylaksedosis (4.000-5.000 IE) bør operation først udføres, når aXa er faldet til passende niveau, hvilket typisk vil være tilfældet efter 8-12 timer. Efter terapeutisk dosis (150-240 IE/kg pr. døgn) kan operation udføres 20-24 timer efter sidste injektion. Længst pause kræves, hvis operationen udføres i neuraksial blokade [7].

Hvis LMH gives som overlappende behandling i forbindelse med pause med VKA hos patienter med høj tromboserisiko, skal LMH gives i terapeutisk dosering i så stor en del af VKA-pausen som muligt. Dosis kan eventuelt deles i to daglige, subkutane injektioner. Dette anbefales især ved høj risiko for arteriel tromboemboli. Omkring operationstidspunktet nedreguleres dosis, således at sidste terapeutiske dosis gives 24 timer inden operationen. På operationsdagen og den følgende dag gives der af hensyn til blødningsrisikoen kun profylaktisk dosering. Hvis der ikke er betydende blødning, kan dosis herefter øges til terapeutisk niveau, som gives indtil INR har været i terapeutisk niveau i mindst to dage.

Acetylsalicylsyre

Tromboseprofylakse med acetylsalicylsyre (ASA) synes ikke at medføre øget risiko for blødning ved neuraksial blokade, men det er vist, at behandlingen medfører ca. en fordobling af risikoen for blødningskomplikationer ved forskellige typer kirurgi [9]. ASA hæmmer irreversibelt trombocytternes evne til at danne tromboksan. Da trombocytterne har en levetid på ca. ti dage, vil pause med ASA i tre dage være tilstrækkelig til, at patienter med normalt trombocyttal kan nå at producere et passende antal fuldt funktionsdygtige trombocytter. ASA genoptages postoperativt, når der er sikret hæmostase.

Clopidogrel

Clopidogrel anvendes dels som alternativ til ASA, hvor dette ikke tåles, og dels som tromboseprofylakse i forbindelse med angioplastik, hvor der er foretaget stentimplantation, og til patienter med akutte koronare syndromer. Risikoen for trombose er høj ved pausering af clopidogrel i de første måneder efter stentimplantation, specielt hvis der er indsat drug-eluting stents . Behandlingen bør derfor så vidt muligt ikke pauseres i de første seks måneder efter implantationen. Hvis elektive invasive procedurer ikke kan udsættes, bør pausen med clopidogrel være så kort som mulig: generelt fem dage, dog syv dage, hvis der anvendes neuroaksial blokade.

På den anden side bør pause ikke undlades, da clopidogrel kan medføre betydelig øget blødningstendens i forbindelse med selv små indgreb. I en nyligt publiceret undersøgelse af hyppigheden af blødningskomplikationer efter transbronkial biopsi opstod der blødning hos 12 af 12 patienter, som fik clopidogrel og ASA, hos 16 af 18 patienter, som alene fik clopidogrel, og hos 20 af 574 patienter i kontrolgruppen [10].

Under pause med clopidogrel kan overlappende heparinbehandling anvendes til patienter med særlig høj tromboserisiko. Clopidogrel genoptages postoperativt med 75 mg dagligt, når der er sikret hæmostase. Da trombocythæmningen skyldes en metabolit af clopidogrel, vil behandlingen først være fuldt aktiv et par dage efter genoptagelsen.

Dipyridamol

Dipyridamol anvendes sammen med ASA til forebyggelse af cerebrale infarkter hos patienter med cerebrovaskulær sygdom. Dipyridamol har primært kardilaterende effekt og kun beskeden trombocythæmmende virkning. Dipyridamol medfører ikke øget blødningstendens ved kirurgi.

Nationale retningslinjer

Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase har i samarbejde med en række andre lægevidenskabelige selskaber nedsat en arbejdsgruppe, der har fået som opgave at udarbejde nationale retningslinjer for håndtering af antitrombotisk behandling i forbindelse med invasive procedurer. Arbejdsgruppen forventes at udsende en rapport i slutningen af indeværende år. Rapporten vil give mere detaljerede rekommandationer samt estimater af tromboserisiko hos forskellige patientgrupper og blødningsrisiko ved forskellige indgreb.

Jørn Dalsgaard Nielsen, Klinisk-biokemisk Afdeling, Trombosecentret, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: jdn@dadlnet.dk

Antaget: 22. juli 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet