Den genetiske baggrund for øjenmisdannelserne mikroftalmi og anoftalmi

Anoftalmi (AO) og mikroftalmi (MO) er sjældne medfødte øjenmisdannelser. AO betyder manglende udvikling af øjet, dvs. at øjenæblet tilsyneladende helt mangler. MO betyder, at øjet er abnormt lille (bilateralt eller unilateralt), definitionsmæssigt to standarddeviationer under den for alderen gennemsnitlige akselængde i orbita. Dette svarer til ca. 15 mm hos nyfødte og ca. 21 mm hos voksne [1].

Egentlig AO er formentlig ekstremt sjælden, og man taler om klinisk AO, når der ikke er et synligt øjenæble i orbita - ved histologisk undersøgelse vil der ofte kunne findes et rudimentært øjenæble, og der er således snarere tale om ekstrem MO.

Incidensen af AO/MO skønnes at være 1-2 pr. 10.000 levendefødte [2, 3]. AO/MO kan være en del af et syndrom (syndromisk AO/MO, ca. en tredjedel af tilfældene), hvor der findes øvrige medfødte misdannelser/træk som for eksempel andre okulære misdannelser, læbe-gane-spalte, hjertemisdannelser, epilepsi eller mental retardering.

I to tredjedele af tilfældene findes der ikke andre misdannelser end det underudviklede øje (isoleret AO/MO) [4]. AO/MO forekommer oftest sporadisk, men der er observeret flere familiære tilfælde, her-iblandt familier med både tilsyneladende autosomal dominant og autosomal recessiv arvegang og familier med X-bunden arvegang [5-7].

Formålet med denne artikel er at give et overblik over øjenmisdannelserne AO/MO med særligt fokus på misdannelsernes genetiske baggrund. Dermed gives der dels bedre forudsætninger for at lægge en genetisk udredningsstrategi af patienter med AO/MO, dels illustreres strategierne ved identifikation af nye kandidatgener i øjets udvikling.

KLINISK INDDELING AF ANOFTALMI OG MIKROFTALMI

Det er ikke relevant i forhold til den genetiske udredning at opdele patienterne, efter om de har AO eller MO, da man kan opfatte disse misdannelser som hørende til et fænotypisk spektrum. Selv i tilfælde, hvor den formodede genetiske årsag er identificeret, er der stor forskel på fænotypen og også eksempler på nonpenetrans.

Dog er det i den genetiske udredningsstrategi vigtigt at gøre sig klart, om der er tale om syndromisk eller isoleret AO/MO, og om der er familiære tilfælde, så arvegangen kan vurderes (Figur 1 ).

STRUKTUREL INDDELING AF ANOFTALMI OG MIKROFTALMI

Ved primær AO forekommer der forstyrrelser af enten miljømæssig art (ved f.eks. virusinfektion) eller genetisk art i den helt tidlige øjenudvikling med mangelfuld dannelse af øjenblæren. Ved sekundær AO/MO er der tale om forstyrrelse i væksten i et senere stadie, hvor f.eks. manglende udvikling af retina påvirker øjets størrelse (f.eks. ved mutationer i generne VSX2, RAX, OTX2, se senere). Desuden kan der være tale om degenerativ AO/MO, hvor en normal eller næsten normal øjenstruktur dannes, men degenererer helt eller delvist [2].

KLINISK BESKRIVELSE

Okulære manifestationer

Hos patienter med MO ses der varierende grader af synsnedsættelse som følge af det abnormt udviklede øje. Det er dog ikke kun størrelsen af øjet, men også omfanget af de øvrige okulære forandringer, der bestemmer, hvor godt patienten ser. Der kan ses abnormiteter i forreste kammer. Således ses der katarakt i op til 50% af tilfældene [8], og tillige beskrives mikrocornea, sklerocornea og skyet cornea samt iriskolobom og glaukom. De mest almindelige posteriore forandringer er koroidale kolobomer, optiske kolobomer og primær persisterende corpus vitreum, eventuelt med retinaløsning. Desuden beskrives orbitale cyster [9]. Det mikroftalmiske øje kan også påvirke udviklingen af orbita, og således kraniet. Efterhånden som barnet vokser op, kan kraniet synes tiltagende asymmetrisk [10].

Ekstraokulære manifestationer

Hos 30-50% af patienterne med AO/MO er øjenmisdannelsen et led i et syndrom [11]. På nuværende tidspunkt er der beskrevet over 200 kliniske syndromer, hvor AO/MO er mere eller mindre fremtrædende. I Tabel 1 sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk ses en oversigt over de hyppigste AO/MO-syndromer, opdelt klinisk efter både okulære og ekstraokulære manifestationer.

Genetisk baggrund for mikroftalmi

Skønt en stor del af AO/MO-tilfældene skyldes miljøfaktorer såsom infektioner (f.eks. med Rubella og Toxoplasmagondii ) eller indtag af medikamina i graviditeten, er en væsentlig del genetisk betinget.

Både kromosomsygdomme (f.eks. trisomi 13 og 18) og enkeltgenmutationer kan være associeret med AO/MO (se Tabel 1), og AO/MO viser genetisk heterogenitet (dvs. mutationer i forskellige gener kan give den samme fænotype eller lignende fænotyper). Der er identificeret ca. 50 gener, der er associeret til syndromisk AO/MO, men kun ganske få gener er kendt i forbindelse med isoleret AO/MO. Hvert gen tegner sig dog kun for en ganske lille del af AO/MO-tilfældene, hvorfor genetisk udredning på nuværende tidspunkt er arbejdskrævende og meget lidt udbytterig, og kun ca. 15% af patienterne med AO/MO får stillet en genetisk diagnose. Idet den genetiske baggrund er ukendt for mange AO/MO syndromer - også en del af de klinisk velbeskrevede - kan en evt. mistanke om et bestemt syndrom i mange tilfælde ikke bekræftes. Dette gør det sværere at udtale sig om patientens prognose og foretage genetisk rådgivning af familien.

Enkeltgener

De fire gener, hvori der hyppigst findes mutationer hos patienterne, er beskrevet kort nedenfor.

SOX2 -genet er en transkriptionsfaktor og er først beskrevet i relation til AO/MO i 2003 [12]. SOX2 -mutationer findes i 10% af tilfældene hos patienterne med syndromisk AO/MO, og SOX2 er dermed det enkeltgen, der tegner sig for langt de fleste mutationer. Mutationerne er ofte nyopståede hos patienten, men ses også at være autosomalt dominant nedarvede. Noget tyder på, at personer med SOX2 -mutationer ofte har fertilitetsproblemer som følge af hypofysepåvirkning. Dette kan forklare, at man forholdsvist sjældent ser nedarvede SOX2 -mutationer. Det er dog rapporteret, a t personer med SOX2 -mutationer kan have hypofysepåvirkning som det eneste symptom og få børn (vha. fertilitetsbehandling) med okulære misdannelser [13]. SOX2 er relateret til bilateral AO/MO, evt. kolobom. Desuden ses en række ekstraokulære træk som forsinket udvikling, evt. genitale misdannelser og øsofagusatresi.

OTX2 -genet blev relateret til AO/MO i 2006 [14]. OTX2 -mutationer er enten nyopståede eller autosomalt dominant nedarvede, forårsager syndromisk AO/MO og tegner sig for ca. 1% tilfældene.

OTX2 -mutationer er relateret til MO, kolobom og medfødt katarakt, og desuden ses der ofte retinal dysplasi. Blandt de ekstraokulære træk er forsinket udvikling, corpus callosum-agenesi, hypermobilitet samt hypotoni.

VSX2 -genet er et af de få gener, der er associeret med non-syndromisk AO/MO, første gang i 2000. Opgørelser viser, at VSX2 tegner sig for ca. 2% af de isolerede tilfælde af AO/MO og nedarves autosomalt recessivt [15] - dog kan patienter med VSX2 -mutationer have kolobom og medfødt katarakt.

RAX -genet blev identificeret i 2004 [16]. RAX -mutationer nedarves autosomalt recessivt og tegner sig for under 0,5% af AO/MO-tilfældene. Ud over AO/MO er RAX -mutationer associerede med sklerocornea, ankyloblefaron og autisme. Den psykomotoriske udvikling er dog i mange tilfælde fuldstændig normal.

Ud over de ovennævnte gener er der identificeret en lang række gener, der hver tegner sig for en ganske lille andel af AO/MO-tilfældene. Stort set alle identificerede gener er associeret med syndromisk AO/MO, og kun et par gener er fundet i forbindelse med isoleret AO/MO. Det er derfor vigtigt at foretage en grundig øjenundersøgelse og klinisk undersøgelse, når man planlægger genetisk udredningsstrategi for disse patienter, og henvise til en klinisk genetisk afdeling, hvis opgaven er for omfattende for øjenafdelingen.

DET DANSKE MIKROFTALMISTUDIE

I øjeblikket gennemføres der en genetisk karakterisering af en gruppe danske patienter med AO/MO på Øjenklinikken og Center for Anvendt Human Molekylærgenetik, Kennedy Centret. Formålet er at identificere nye gener eller kromosomale områder, der er associerede til øjenmisdannelser. Der skønnes at være et stort potentiale for dette i gruppen af patienter med AO/MO, da der findes så mange kliniske AO/MO-syndromer, hvor ætiologien ikke kendes. I projektet foretages der en grundig øjenundersøgelse samt klinisk undersøgelse og genetisk rådgivning af patienterne. Der foretages syndromsøgning, og hvis man har mistanke om, at patienten har et af de mange kendte AO/MO-syndromer, foretages der om muligt genetisk undersøgelse herfor. Dog screenes alle patienter, uanset fænotypen, for mutationer i de fire hyppigste enkeltgener, der er relateret til AO/MO ( SOX2, OTX2, VSX2 og RAX ).

Herefter foretages kromosom mikro-array-analyse (KMA) . Der er kun foretaget få studier af betydningen af kromosomale kopiantalvariationer (submikroskopiske deletioner eller duplikationer) i forhold til øjenmisdannelser, og denne del af undersøgelsen har flere formål.

For det første vurderes det, hvor stor en rolle de submikroskopiske deletioner/duplikationer i sig selv betyder for udviklingen af øjenmisdannelser, og om det vil være anbefalelsesværdigt i forhold til det diagnostiske udbytte at foretage KMA af patienter med øjenmisdannelser. For det andet benyttes KMA til at identificere nye kandidatgener, der er relateret til AO/MO, idet submikroskopiske deletioner/duplika-tioner hos en patient kan indeholde et gen, der indgår i øjenudviklingen og dermed være årsag til patientens fænotype. I et tidligere studie med 32 patienter med AO/MO blev der identificeret en deletion i et kendt MO-gen hos én patient, og deletioner i regioner, der indeholdt gode kandidatgener, hos to patienter [17].

Ud over ovennævnte analyser planlægges det at identificere nye kandidatgener vha. exomsekventering af udvalgte familier.

PERSPEKTIVER

En ordentlig genetisk udredning er naturligvis vigtig for at foretage genetisk rådgivning af familien. Dog gør den genetiske heterogenitet af AO/MO-udredning vanskelig, hvorfor det er meget vigtigt at undersøge for misdannelser i andre organsystemer hos patienten for bedre at kunne spore sig ind på, om der er tale om isoleret eller syndromisk AO/MO, og hvilket syndrom der kan være tale om. Identifikation af nye gener, der er relateret til AO/MO, kan dels føre til en bedre genetisk karakterisering af patienterne, dels give vigtig viden om øjets udvikling, hvilket også kan overføres til andre øjensygdomme, f.eks. medfødt katarakt.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Laura Sønderberg Roos , Center for Applied Human Molecular Genetics, Kennedy Centret, Gamle Landevej 7, 2600 Glostrup. E-mail: lar@kennedy.dk

ANTAGET: 26. oktober 2011.

FØRST PÅ NETTET: 5. december 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Weiss AH, Kousseff BG, Ross EA et al. Simple microphthalmos. Arch Ophthalmol 1989;107:1625-30.
2. Verma AS, FitzPatrick DR. Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:47.
3. Shah SP, Taylor AE, Sowden JC et al. Anophthalmos, microphthalmos, and typ-ical coloboma in the United Kingdom: a prospective study of incidence and risk. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:558-64.
4. Francois J, Haustrate-Gosset MF. Genetic counselling in cases of microphthalmia and anophthalos. J Genet Hum 1976;24(suppl):35-41.
5. Morle L, Bozon M, Zech JC et al. A locus for autosomal dominant colobomatous microphthalmia maps to chromosome 15q12-q15. Am J Hum Genet 2000;67:1592-7.
6. Bessant DA, Khaliq S, Hameed A et al. A locus for autosomal rescessive congenital microphthalmia maps to chromosome 14q32. Am J Hum Genet 1998;62:1113-6.
7. Graham CA, Redmond RM, Nevin NC. X-linked clinical anophthalmos. Localization of the gene to Xq27-Xq28. Ophthalmic Paediatr Genet 1991;12:43-8.
8. Ugurbas SH, Zilelioglu G, Günalpet al. Microphthalmos: clinical and ultrasonog-raphic findings. Ann Ophthalmol (Skokie) 2007;39:112-22.
9. Andersen ST, Fledelius HC, Heegaard S et al. Bilateral microphthalmia with cyst. Acta Ophthalmol Scand 2004;82:490-1.
10. Quaranta-Leoni FM. Treatment of the anophthalmic s ocket. Curr Opin Ophthalmol 2008;19:422-7.
11. Tucker S, Jones B, Collin R. Systemic anomalies in 77 patients with congenital anophthalmos or microphthalmos. Eye (Lond) 1996;10:310-4.
12. Fantes J, Ragge NK, Lynch SA et al. Mutations in SOX2 cause anophthalmia. Nat Genet 2003;33:461-3.
13. Stark Z, Storen R, Bennetts B et al. Isolated hypogonadotropic hypogonadism with SOX2 mutation and anophthalmia/microphthalmia in offspring. Eur J Hum Genet 16. feb 2011 (epub ahead of print).
14. Ragge NK, Brown AG, Poloschek CM et al. Heterozygous mutations of OTX2 cause severe ocular malformations. Am J Hum Genet 2005;76:1008-22.
15. Ferda PE, Ploder LA, Yu JJ et al. Human microphthalmia associated with mutations in the retinal homeobox gene CHX10. Nat Genet 2000;25:397-401.
16. Voronina VA, Kozhemyakina EA, O'Kernick CM et al. Mutations in the human RAX homeobox gene in a patient with anophthalmia and sclerocornea. Hum Mol Genet 2004;13:315-22.
17. Raca G, Jackson CA, Kucinskas L et al. Array comparative genomic hybridization analysis in patients with anophthalmia, microphthalmia, and coloboma. Genet Med 31. jan 2011 (epub ahead of print).