Diabetes og hørenedsættelse på grund af mitokondriel punktmutation

Diabetes mellitus indgår i syndromet maternally inherited diabetes and deafness (MIDD), der skønnes at være ætiologien bag 0,5-2,8% af alle diabetestilfælde [1]. MIDD nedarves maternelt monogent og skyldes en mitokondriel punktmutation: mtDNA3243A>G. Samme mutation kan forårsage mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like
episodes (MELAS).

SYGEHISTORIER

I. En 21-årig kvinde med nykonstateret diabetes (glykeret hæmoglobin (HbA1c)-niveau: 162 mmol/mol) påbegyndte insulinbehandling under indlæggelse og havde efter tre måneder et velreguleret HbA1c-niveau på 44 mmol/mol på basalbolusterapi. Hun fik kort
efter konstateret migræne. Hun havde igennem flere år haft et perceptivt høretab og kognitive forstyrrelser. Mater havde diabetes og normal hørelse, mens flere familiemedlemmer på maters side var hørehæmmede. Patienten og mater fik påvist mtDNA3243A>G.

II. En 46-årig mand, der havde haft insulinbehandlet diabetes mellitus igennem 15 år (basalbolusterapi), blev indlagt efter et komplekst partielt krampeanfald. Han havde metabolisk acidose (laktatniveau: 19 mmol/l, pH-værdi: 7,1) og var neurologisk intakt fraset et kendt perceptivt høretab. Laktoacidosen ophævedes i løbet af et halvt døgn. Tre dage senere blev han genindlagt efter et lignende anfald med laktoacidose (laktatniveau: 12 mmol/l, pH-værdi: 7,2). Siden udskrivelsen havde han haft hukommelsessvækkelse, været præget af apraksi og haft usikker gangfunktion. CT af cerebrum viste forandringer i højre temporallap, hvilket tydede på nyere infarktområde, og ved MR-skanning påvistes der et højresidigt gyralt ødem temporoparietalt (Figur 1). Neurologisk fandt man nu diskret venstresidig neglect, usikker gang og balance samt lettere kognitiv påvirkning.

På baggrund af patientens diabetes, hørenedsættelse, laktoacidose og apopleksilignende tilfælde havde man mistanke om MIDD henholdsvis MELAS. Ved gennemgang af tidligere journaler fandt man, at han i 2003 fik stillet diagnosen MIDD (Figur 2) med påvisning af mtDNA3243A>G. Der blev senere fundet generaliseret muskelatrofi, og en MR-skanning
viste uændret infarktsequelae med aftagende ødem.

DISKUSSION

MtDNA3243A>G blev først påvist hos patienter med det kliniske syndrom MELAS, men mutationen er siden også påvist hos patienter med MIDD [2]. Debuttidspunkt og sværhedsgrad af MIDD er varierende, og der er ikke fuld penetrans for kombinationen af diabetes og døvhed. Progredierende perceptivt høretab kan udvikles fra barndommen, mens diabetes oftest udvikles i 20-40-årsalderen. Der synes at være en progredierende insulinsekretionsdefekt, hvorfor patienter med MIDD oftest bliver insulinkrævende. På grund af risikoen for laktoacidose bør Metformin ikke anvendes [3].

Mitokondriesygdom kan medføre defekt funktion af respirationskæden og er derfor ofte kendetegnet ved symptomer fra væv med høj metabolisk aktivitet som f.eks. neuroner, muskelvæv og endokrine organer. Ratioen muteret-wildtype-mtDNA er udtryk for heteroplasmigraden. Der kan forekomme store variationer imellem både forskellige vævstyper og de enkelte celler i vævet. Den store individuelle variation i den fænotypiske præsentation kan dog kun delvist forklares ved en høj heteroplasmigrad [4].

De to sygehistorier illustrerer den store fænotypiske variation ved mitokondriel sygdom. Den første patient havde symptomer, der var forenelige med MIDD, hvortil der desuden kom migræne, som er en kendt sygdomsentitet hos denne gruppe af patienter [5], mens den anden udviklede MELAS. Delelementer i MELAS-syndromet kan findes isoleret eller i kombination hos patienter med MIDD [1]. Hyppigst ses myopati, som kan medføre nedsat arbejdskapacitet. Der er påvist gavnlig effekt af konditionstræning ved mitokondriesygdom, som derfor anbefales. En progression fra MIDD til MELAS kan være udtryk for, at de kliniske symptomer forværres over tid.

Mitokondriesygdom kan ligne en række almindelige tilstande og bør overvejes ved multisystemsygdom, komplekse neurologiske symptomer eller
neurologiske symptomer, der er kombineret med symptomer fra andre organsystemer. Diagnosen i sygehistorierne blev stillet på baggrund af en samlet vurdering af anamnesen, herunder især insulinbehandlet diabetes og hørenedsættelse foruden neurologiske symptomer og laktoacidose (sygehistorie II), der ikke blot kunne forklares ved kramper. Det er vigtigt med en grundig familieanamnese, der bidrager til at stille en korrekt diagnose (få mistanke om mitokondriesygdom) og som til en vis grad kan prædiktere fænotypen. Det anbefales, at denne gruppe af patienter samles på få behandlingssteder, for at man kan få større indblik i tilstandens natur, de behandlingsmæssige konsekvenser og den genetiske rådgivning.

Korrespondance: Jens-Jacob Lauterlein, Skarøvænget 10, 6000 Kolding.
E-mail: jens-jacob.lauterlein2@rsyd.dk

Antaget: 30. juli 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. oktober 2013

Interessekonflikter: