Diagnose og behandling af cerebral venøs sinustrombose

Cerebral venøs sinustrombose (CVST) udgør mindre end 1% af apoplexia cerebri-tilfældene [1] og rammer oftest yngre mennesker [2]. I en undersøgelse med danske børn fandt man en årlig incidens på 0,25 pr. 100.000 [3]. I udenlandsk litteratur angives en årlig incidens hos børn og voksne på henholdsvis syv og 3-4 pr. 1.000.000 [4]. 75% af de voksne patienter er kvinder [4]. CVST blev først beskrevet i begyndelsen af det 19. århundrede, hvor man antog den for at være en infektionssygdom. Dengang blev diagnosen hyppigst stillet ved obduktion [1]. Moderne billeddiagnostiske undersøgelser har ført til, at diagnosen stilles hyppigere. Der er en række kendte risikofaktorer for udvikling af CVST: kranietraume, infektioner (otitis media, mastoiditis, sinuitis), trombofili, graviditet og puerperium, malign lidelse, hæmatologiske sygdomme, vaskulitis, neurokirurgiske indgreb,
lumbalpunktur [1, 2, 4] og brug af hormonel kontraception [5]. I 15-20% af tilfældene finder man ingen risikofaktorer [1, 2, 4].

PATOFYSIOLOGI OG SYMPTOMER

Hjernen dræneres af såvel superficielle som dybe vener. De overfladiske vener drænerer cortex og løber via brovener ind i de durale venøse sinus (hvoraf de største er sinus sagittalis superior og inferior, sinus rectus, sinus transversus, sinus cavernosus og sinus petrosus superior). De dybe vener drænerer den hvide substans og de dybe kerner og løber henholdsvis langs ventrikelsystemets vægge og de basale cisterner som de parrede vena cerebri interna og vena basalis cerebri (Rosenthal) for at samles i vena Galeni. V. Galeni løber ind i sinus rectus, hvorved den overfladiske og dybe drænage samles. Sinus rectus
og sinus sagittalis superior løber sammen i sinus
confluens, og herfra løber der på hver sin side en sinus transversus til sinus sigmoideus for slutteligt at munde ud i v. jugularis interna. Der kan opstå trombose i alle venøse sinus, og en trombe kan også brede sig via brovener til at omfatte kortikale vener.

Der findes anastomoser mellem de forskellige
vener (f.eks. Trolards og Labbés vener), men den kollaterale venedrænage er i nogle tilfælde utilstrække-
lig, hvorfor en CVST kan føre til mindsket venøs dræ-nage, øget kapillært tryk, vasogent ødem og udvikling af venøse, ofte hæmoragiske infarkter. Eftersom cerebrospinalvæsken under normale forhold overvejende reabsorberes i sinus sagittalis superior, vil delvis eller fuldstændig trombosering af denne venøse sinus føre til mindsket likvorabsorption. Disse patofysiologiske mekanismer kan føre til såvel fokale iskæmiske læsioner som intrakranial hypertension, og tilsvarende kan CSVT give både fokale symptomer og symptomer på intrakranial hypertension.

Hovedpine, eksplosive opkastninger og papil-ødem som udtryk for intrakranial hypertension er derfor hyppige manifestationer af sygdommen. Ho-vedpine kan være det eneste symptom og kan være af akut indsættende karakter [1, 2, 4, 6]. Abducensparese ses også som et uspecifikt symptom på intrakranial hypertension.

Paraparese, hemiparese, afasi og/eller krampeanfald ses også som udtryk for fokale, evt. bilaterale iskæmiske læsioner i hjernen.

I de specielle tilfælde, hvor trombosen er lokaliseret i sinus cavernosus, ses kemose og smertefuld oftalmoplegi.

DIAGNOSE

Symptomer og fund er mangeartede, hvorfor diagnosen kan være vanskelig at stille. Fund af bilaterale hæmoragiske infarkter på en CT af hjernen bør vække mistanke om sinustrombose. Ofte findes der lavabsorptive områder i thalamus, ligesom de store vener er hyperdense på grund af koaguleret blod. Hvis undersøgelsen suppleres med indgift af intravenøs kontrast, vil manglende fyldning af den bageste del af
sinus sagittalis superior (såkaldt empty delta sign) ofte ses og i så fald være udtryk for en trombose i denne sinus. Diagnosen stilles dog bedst ved en CT af hjernen med angiosekvenser eller en MR-skanning af hjernen med venografi, hvor man direkte ser de lukkede vener (Figur 1) samt eventuelle blødninger og infarkter (Figur 2). Forandringer i thalamus er særligt kritiske, da de er tegn på manglende afløb fra de centrale dele af hjernen. Man skal være opmærksom på, at hypoplasi eller aplasi af f.eks. sinus transversus kan tage sig ud som sinustrombose på et MR-venogram [2]. Måling af en normal D-dimer kan ikke anvendes til udelukkelse af CVST [6].

BEHANDLING

Det anbefales, at patienter med diagnosticeret CSVT behandles med ufraktioneret heparin eller lavmolekulært heparin i terapeutiske doser, og at behandlingen efter overstået akut forløb omstilles til peroral antikoagulation med K-vitaminantagonister. Der er ingen erfaring med dabigatranetexilat og lignende præparater. Forekomst af venøse hæmoragiske infarkter anses ikke for at være en kontraindikation mod behandlingen [7]. Såfremt man kan identificere en udløsende årsag, som kan behandles adækvat, antages tre måneders antikoagulansbehandling som værende tilstrækkeligt. I særlige tilfælde, herunder recidiverende CVST, visse former for hereditær trombofili, tromboser uden tilstedeværelse af risikofaktorer, positiv lupusantikoagulans eller aktiv malign sygdom er der givetvis behov for længerevarende behandling, normalt 6-12 måneder, omend sikre anbefalinger på området ikke findes. Behandlingens varighed skal derfor vurderes individuelt [2, 8]. Denne del af behandlingen varetages oftest på en neurologisk afdeling.

Tromber i større sinus kan føre til faldende bevidsthedsniveau, som går over i bevidstløshed (Glasgow comascore < 9) enten på diagnosetidspunktet eller efter adækvat initialbehandling. Denne tilstand er kritisk, har traditionelt været forbundet med en høj mortalitet og udgør fortsat en behandlingsmæssig udfordring. Det er praksis, at patienter i denne tilstand indlægges på en neurointensiv afdeling. Behandlingen er tværdisciplinær og involverer neurokirurger, neuroanæstesiologer og neuroradiologer. På den neuroradiologiske afdeling placerer man et mikro-
kateter i selve tromben og giver lokal trombolysebehandling med alteplase (og i visse tilfælde supplerende trombektomi). Behandlingen gives i op til 72 timer med daglig cerebral angiografi som kontrol af kateterets placering og effekten af behandlingen. Standardbehandlingen med ufraktioneret eller lavmolekylært heparin fortsættes under den endovaskulære behandling.

Behandlingen på den neurointensive afdeling er
i øvrigt symptomatisk, retter sig mod det forhøjede intrakraniale tryk og har til formål at forhindre sekundære skader. Patienten intuberes, sederes og ventileres mekanisk. Der anlægges en intraparenkymatøs trykmåler til monitorering af det intrakraniale tryk. Det tilstræbes, at det intrakraniale tryk ikke overstiger 25 mmHg. Initialt søges dette opnået ved sedation, f.eks. med en kombination af midazolam og fentanyl, ofte suppleret med propofol til ønsket sedationsdybde, Richmond Agitation Sedation Score –4/–5 [9, 10]. Lykkes det ikke, vil de næste behandlingstiltag være anlæggelse af et eksternt ventrikel-kateter og likvordrænage samt infusion af hypertont saltvand eller mannitol i nævnte rækkefølge. Det er uhensigtsmæssigt at anvende hyperventilation til opnåelse af intrakranial trykkontrol, idet virkningen beror på cerebral vasokonstriktion, hvilket vil lede til yderligere forværring af en sekundær hjerneskade.
I tilfælde af svært forhøjet intrakranialt tryk trods den givne behandling har man som en sidste udvej tyet til dekompressiv kraniektomi. Således følger behandlingen for alle praktiske formål den algoritme, der er vedtaget for behandling af hovedtraumer [11].

RESULTATER

Der foreligger et Cochranereview, som omhandler behandling med ufraktioneret eller lavmolekylært heparin og er baseret på to randomiserede placebokontrollerede studier [12]. Man fandt en behandlingsrelateret reduktion af dødelighed og dependency (brug for hjælp til dagligdagsaktiviteter), men forskellen var ikke statistisk signifikant. Forskere fra The International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus har i et prospektivt observationsstudie fundet en mortalitet på 8% [13]. Samme gruppe har i en senere opgørelse fundet en mortalitet på 15,9% og et godt behandlingsresultat (modificeret Rankinscore: 0-2)
hos 56,5% i den subgruppe, som fik foretaget kraniektomi [14]. Det relativt gode behandlingsresultat kan hænge sammen med, at patienterne snarere udvikler et reversibelt ødem end egentlige infarkter [14]. I en dansk publikation er resultaterne af kombineret neurokirurgisk, neurointensiv og neuroradiologisk behandling af ni patienter med svær CSVT
(progredierende neurologiske udfald eller bevidsthedspåvirkning) opgjort [15]. En af de ni patienters sygehistorie er tidligere publiceret som en kasuistik [16]. Den endovaskulære behandling førte til delvis eller hel rekanalisering af den/de tromboserede sinus i alle tilfælde. Tre patienter fik foretaget dekompressiv kraniektomi pga. vedvarende forhøjet intrakranialt tryk. En patient døde. De otte øvrige overlevede med et godt behandlingsresultat ved opfølgning (modificeret Rankinscore: 0-2). Ingen patienter fik recidiv af CVST i observationsperioden.

PERSPEKTIVER

Som det fremgår, indgår der en række modaliteter i behandlingen af bevidstløse patienter med CVST.
Der foreligger imidlertid ingen randomiserede undersøgelser, hvor man har undersøgt effekten af de neurokirurgiske indgreb hos denne patientgruppe, herunder anlæggelse af intraparenkymatøs trykmåler, eksternt ventrikelkateter og dekompressiv
kraniektomi [7], som alle har til formål at monitorere og behandle forhøjet intrakranialt tryk.

I et igangværende, internationalt studie randomiseres patienterne til enten standardbehandling med heparin eller lokal trombolysebehandling og evt. trombektomi [17]. Indtil resultaterne af denne undersøgelse foreligger, må også dette aspekt af behandlingen betragtes som værende eksperimentel
[2, 14, 18].

Omvendt tyder de foreliggende opgørelser på, at selv de dårligste patienter med en relevant tværdisciplinær indsats kan bringes igennem det akutte forløb og efterfølgende genoptrænes til et godt eller rimeligt funktionsniveau.

Korrespondance: Peter Birkeland, Department of Neurosurgery, King’s College Hospital, Denmark Hill, SE5 9RS London, UK. E-mail: peter@birkeland.dk

Antaget: 1. maj 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 11. august 2014

Interessekonflikter: ingen.