Diffuse lungesygdomme hos børn

Diffus lungesygdom (DL) hos børn omfatter tilstande, som kan involvere både bronkiolære, alveolære, interstitielle og vaskulære strukturer [1] (Figur 1). Den tidligere betegnelse interstitiel lungesygdom er derfor ikke retvisende. DL er karakteriseret ved diffuse radiologiske og histopatologiske forandringer, eventuelt med varierende grader af abnorm alveolær gasudveksling (diffusion) og pulmonal arteriel hypertension (PAH). Den hidtidige terminologi er adapteret fra det lungemedicinske speciale hos voksne og er utilstrækkelig hos børn, hvorfor en længe ventet pædiatrisk klassifikation for nylig er blevet publiceret [2]. Flere tilstande ses nemlig kun hos mindre børn, og forløb, behandling og prognose er forskellig hos børn og hos voksne. Det er vigtigt, at speciallæger i både almen medicin og pædiatri kender til DL, da det kliniske billede ofte er ukarakteristisk og mistolkes som astma, hvorved udredning og behandling forsinkes. Formålet med denne statusartikel er at give en kort oversigt over DL hos børn.

ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

En lang række forskellige faktorer kendes som årsager til DL hos børn: præmaturitet, infektioner, kronisk aspiration og refluks, genmutationer, transplantationsrelaterede, immunologiske og infektiøse reaktioner, abnorm reaktion på en række luftbårne antigener fra det omgivende miljø, cytostatika samt sekundært til eller som led i systemiske bindevævslidelser, vaskulære og metaboliske sygdomme. Årsagen er dog ofte ukendt ved flere af de typer, som primært ses hos de mindste børn [1].

DL hos børn foregår, til forskel fra hos voksne, under samtidig lungevækst og modning, hvilket yderligere betinger forskelle i patogenese og prognose [3].

Ved mange typer DL er der formentlig tale om en abnorm og ubalanceret helingsproces efter en lungeskade [4], der har medført destruktion af epitellaget i alveolære/bronkiolære strukturer. Normal heling
afhænger af type 2-pneumocytterne, som ud over deres surfaktantproduktion kan proliferere og undergå transition til type 1-pneumocytter, som beklæder
> 97% af alveolernes areal [4]. En svær lungepåvirkning (f.eks. infektion) med tilhørende epitelskade kan forsinke reepitelialiseringsprocessen med en prolongeret denudering af basalmembranen, hvilket kan bidrage til ændrede cellulære interaktioner og ubalanceret produktion af polypeptider, diverse cytokiner, vækstfaktorer, oxidanter og proteaser med ændret arkitektur og fibrose som resultat [5]. En bedre evne til opheling er dog muligvis medvirkende til den ofte bedre prognose hos børn end hos voksne.

HYPPIGHED OG SYMPTOMER

Hyppigst ses DL efter præmaturitet og som postinfektiøse forandringer, men ellers er der tale om relativt sjældne tilfælde. På Rigshospitalet diagnosticeres der 5-15 nye tilfælde om året.

Symptomerne på DL er sjældent specifikke for den underliggende type, men omfatter mindst tre af fire kriterier [6] (Tabel 1), hvoraf takypnø er det hyppigste. Endvidere ses der ofte trivselsproblematik hos de mindste børn eller utilsigtet vægttab hos større børn [8] og ineffektivt behandlingsforsøg med inhalationssteroid.

UDREDNING

Udredning skal foregå i højtspecialiseret regi i samarbejde mellem en pædiatrisk pulmonolog, en pædiatrisk radiolog, en thoraxkirurg og en patolog med specialviden om pædiatrisk lungehistopatologi (niveau 3). Udredningsprogrammet tilrettelægges i forhold til den aktuelle sygehistorie, objektive fund og patientens alder, idet ikke alle undersøgelser er relevante hos alle patienter. Enkelte undersøgelser
kan dog med fordel foretages i samarbejde med primærsektoren (niveau 1) eller en regional børneafdeling (niveau 2), hvis der er tilstrækkelig erfaring
(Figur 2).

Man kan finde normale forhold ved stetoskopi, men med en typisk slutinspiratorisk »velcrolyd« i karakteristiske tilfælde. Respirationsfrekvensen varierer afhængigt af patientens alder [7] og bør måles standardiseret under søvn > 1 min, hvilket også gælder for iltsaturation [9]. Hos raske børn kan der under søvn ses en naturlig fluktuation af iltsaturation med værdier < 90%, og måling bør derfor også ske, mens barnet er vågent. Ved DL er hypoxæmi hyppigere end hyperkapni pga. den betydeligt større diffusionskapacitet for CO2 end for O2.

Sekundær PAH, der er opstået efter hypoksiinduceret pulmonal vasokonstriktion eller ændrede flowforhold pga. forandringer af de pulmonale kar, bør altid evalueres [10].

High-resolution (HR)-CT af lungerne er en udfordring hos de mindste børn, hvor der er risiko for artefakter, som kan fejltolkes som sygdom [11]. CT-skannere med hurtig responstid eller ventilations-
kontrolleret CT kan muligvis mindske dette problem noget, men det er ikke udbredt. Radiologiske forandringer fundet på HRCT (Figur 2) kan for en erfaren pædiatrisk radiolog give et fingerpeg om den underliggende diagnose [12], men en efterfølgende lungebiopsi kan sjældent undværes [13].

Bronkoskopi benyttes primært til udelukkelse af anatomiske problemstillinger, mens bronkialskyllevæske kan have en betydning for vurderingen af bl.a. infektion, aspiration (lipidholdige makrofager) og hæmosiderose (hæmosiderinholdige makrofager).

Lungefunktionsmåling hos større børn bør som minimum bestå af både dynamiske (spirometri) og statiske (body-pletysmografi) volumina samt diffusionskapacitet, men er sjældent specifik. Ved DL med primær alveolær/interstitiel affektion (f.eks. hypersensitivitetspneumonitis (HP)) ses der oftest et restriktivt mønster og reduceret diffusionskapacitet (D_LCO og KCO) [7, 14], mens andre (f.eks. bronchiolitis obliterans og neuroendocrine hyperplasia of infancy (NEHI)) har et oplagt obstruktivt mønster og forhøjet residualvolumen [15], mens en kombination kan ses ved lunge-graft versus host efter en knoglemarvstransplantation [16]. Ved pulmonal hæmosiderose (lungeblødning) kan der ses forhøjet KCO pga. et højt antal erytrocytter i alveolerne.

Blodprøver har ofte begrænset værdi og tages på specifik mistanke (Figur 2).

Lungebiopsi kan både udføres som videoassisteret torakoscopisk operation eller som åben lungebiopsi [13], mens transbronkial eller -torakal biopsi ikke kan bruges pga. for lille mængde biopsimateriale med hensyn til bedømmelse af de til tider spredte bronkiolære forandringer. Lungebiopsien skal efterfølgende håndteres ud fra gældende rekommandationer [17].

KLASSIFIKATION

Der er nyligt publiceret en klassifikation af DL hos børn [1, 2, 18]. En række tilstande er unikke eller hyppigere hos børn og beskrives nedenfor:

Diffuse udviklingsforstyrrelser i lungerne

Børn med diffuse udviklingsforstyrrelser i lungerne vil allerede kort efter fødslen have hurtigt progredierende respirationsinsufficiens og svær PAH, som afhængig af modningsstadie fører til døden inden for timer til få måneder trods intensiv behandling.

Forstyrrelser i alveolær modning

Forstyrrelser i alveolær modning er hyppigt forekommende, men ofte svært erkendelig for en uøvet patolog og er associeret med en prænatal eller postnatal alveolariseringsdefekt, der resulterer i varierende grader af alveolær simplifikation. Det pulmonale kapillærnet vil ofte også være underudviklet, eller der ses let PAH. I mange tilfælde finder man ikke oplagte disponerende faktorer som f.eks. præmaturitet, Downs syndrom, kongenit diafragmahernie, medfødt hjerte- eller neuromuskulær sygdom.

Pulmonal interstitiel glykogenose

Pulmonal interstitiel glykogenose (PIG) blev første gang beskrevet i 2002 [19] og er karakteriseret ved runde, glykogenholdige mesenkymale celler i interstitset. Betydningen af disse celler er ikke kendt. PIG er muligvis en reaktion på en uspecifik lungepåvirkning hos de mindste børn pga. det hastigt udviklende lungevæv og ses ofte i forbindelse med alveolære vækstforstyrrelser. Ingen mortalitet er beskrevet, men prognosen er dårligere ved samtidige alveolære modningsforstyrrelser og PAH.

Neuroendocrine hyperplasia of infancy

NEHI er beskrevet første gang i 2001 og viser sig ofte i løbet af det første leveår hos fuldbårne børn med takypnø, indtrækninger, hypoxæmi og krepitition ved stetoskopi [20]. NEHI kan forveksles med svær vedvarende astmatisk bronkitis. De respiratoriske symptomer er ofte betydeligt sværere, end forandringerne i lungebiopsien tyder på, med et karakteristisk øget antal neuroendokrine celler i bronkiolevæggene/alveolære ducti – uden anden oplagt patologi eller betydende inflammation. Diagnosen stilles på baggrund af lungepatohistologi, radiologi og klinik [21].

Betydningen af neuroendokrine celler er ikke kendt i detaljer, men de tænkes at spille en rolle i bronkokonstriktion, vasoaktivitet og immunmodulation. En genetisk disposition for NEHI er mulig, men den kan ligesom PIG være en reaktion på tidlig lungepåvirkning af ukendt art.

Surfaktantdysfunktion

Genmutationer, som indgår i surfaktantmetabolismen (SP-B; SP-C; ABCA-3), kan være underliggende årsag til DL [22]. Debuttidspunktet varierer fra umiddelbart efter fødslen til senere i barnealderen. Mutation i TTF-1-genet bevirker ud over lungeaffektion en varierende grad af hypotyroidisme og forsinket udvikling. TTF-1 har vist sig at indgå i den pulmonale forgrening hos embryonet og i surfaktanthomøostase [23]. Resultaterne af lungehistopatologi er meget varierende og overlapper mellem de enkelte grupper.

Andre

En hyppig årsag til DL i alle aldre er postinfektiøse komplikationer pga. en inadækvat injury repair-proces [15], der varierer mellem kronisk bronkiolitis og bronkiolitis obliterans med submukøs fibrose og forsnævring eller obliterering af bronkiolelumen. Bronkiolitis obliterans ses også efter knoglemarvstransplantationer [16], Stevens Johnsons syndrom, kronisk lunge-allograft-afstødning [24] og aspiration [2].

Interstitiel lymfocytær hyperplasi ses i varierende grader ved postinfektiøse tilstande, men er især hyppig hos immundefekte, immunsupprimerede børn, og ved systemiske bindevævssygdomme, hvor follikulær bronkiolitis og lymfocytær interstitiel pneumonitis er dominerende [1, 25, 26].

HP ses primært fra skolealderen og skyldes oftest eksposition for skimmelsvamp- eller fjerantigener og viser sig ofte ved aftagende funktionsniveau, takypnø og vægttab [14].

BEHANDLING

Behandlingen planlægges ud fra en samlet vurdering af det kliniske billede, radiologifund, histologisk klassifikation, forventet prognose og anden komorbiditet. Der foreligger endnu ingen publicerede, randomiserede undersøgelser, hvorfor evidensniveauet er lavt (C og D). Behandlingsprincipperne er skitseret i Tabel 2. Behandlingen bør varetages på en højtspecialiseret enhed, hvor man har erfaring på området. Behandlingsresponset er meget varierende og afhænger af den underliggende problemstilling [27]. HP responderer oftest godt på behandling med binyrebarkhormon [14], mens sygdomme som PIG har mere begrænset respons [19], muligvis betinget af en under-
liggende alveolær modningsforstyrrelse. Isoleret NEHI antages at svinde spontant over år uden behov for langvarig behandling med binyrebarkhormon [27].

Lungetransplantation (LTX) hos børn udføres på ca. 50 centre i verden, men kun ganske få steder udfører man flere end ti årligt [28]. LTX har været foretaget i Danmark (Rigshospitalet) siden 1992 og kan i Danmark tilbydes til patienter fra ca. 12 år. I USA er DL årsag til 30% af alle LTX hos børn med alveolære modningsforstyrrelser og surfaktantdysfunktion som hyppigste årsager efter cystisk fibrose [29]. En række kirurgiske problemstillinger af teknisk art, organstørrelse, manglende standardiseret kontrol af lungefunktion og diffusion hos førskolebørn, behov for andre administrationsformer (mikstur) med ændret absorptionskinetik og mere betydende infektionseksposition komplicerer pædiatrisk LTX [30]. Femårsoverlevelsen efter LTX hos børn er ca. 85% ved DL [29].

KONKLUSION

DL hos børn omfatter en række sjældne tilstande med forskellig årsag og prognose. Praktiserende speciallæger og pædiatere bør kende til eksistensen, da symptomerne er ukarakteristiske med stort overlap til astma, og ingen simpel test kan give den specifikke diagnose. Tidlig opsporing vil dog kunne forhindre unødig forsinkelse af yderligere udredning og behandling, som bør foregå på en højtspecialiseret enhed, hvor man har erfaring inden for dette område. Yderligere centralisering og samarbejde på nordisk plan er ønskeligt og vil kunne bidrage til forskning og erfaringsudveksling og dermed bedre behandlingsresultater ved DL hos børn.

Korrespondance: Frederik Buchvald, Dansk BørneLunge Center, BørneUngeKlinikken, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: fbuchvald@dadlnet.dk

Antaget: 26. juni 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. august 2013

Interessekonflikter: