Diuretics and bone

Disputatsen er baseret på syv originalarbejder udgået fra Medicinsk-Endokrinologisk Afd. C, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, og Center for Klinisk Farmakologi, Aarhus Universitet.

Diuretika er hyppigt anvendte lægemidler. Det er velkendt, at thiaziddiuretika (TD) øger, mens loopdiuretika (LD) mindsker den tubulære reabsorption af calcium. Hensigten med nærværende arbejder har været at afklare betydningen af behandling med TD og LD på calciumhomeøstasen, knogleomsætningen og risikoen for fraktur.

Behandling med TD mindskede dosisafhængigt den renale calciumudskillelse: 2,5 mg bendroflumethiazid administreret to gange dagligt resulterede i en signifikant mindre calciumudskillelse end en enkelt daglig dosis på 2,5 mg. En døgndosis på mere end 5 mg førte ikke til en yderligere reduktion i urincalcium. Samtidigt med det reducerede renale kalktab steg den totale plasma total calciumkoncentrationen dosisafhængigt, hvorimod ioniseret calcium ved aktuel pH-værdi faldt dosisafhængigt pga. alkalose induceret at behandling med TD. TD påvirkede ikke plasmakoncentrationen af parathyroideahormon (PTH), men førte til en dosisafhængig stigning i plasma-1,25(OH)2 D. Behandling med TD var associeret med en dosisafhængig signifikant reduceret risiko for fraktur, som var mindsket med op til 20-30%.

Behandling med LD førte til et dosisafhængig øget renalt kalktab og en samtidig stigning i plasmakoncentrationer af calcitrope hormoner. Studier af døgnvariationer viste, at såvel urinudskillelsen af calcium som plasma-PTH stiger (med op til 100%) umiddelbart efter tabletindtag med et efterfølgende fald nogle timer senere. I et randomiseret kontrolleret studium førte et års behandling med bumetanid 2 mg/dag til et fald i BMD på 1-2% i forhold til placebo. Dette til trods for, at deltagerne i studiet fik et dagligt tilskud med calcium og cholecalciferol. Tillige førte behandling med LD til en øget koncentration af biokemiske knoglemarkører, foreneligt med en øget knogleomsætning. I overensstemmelse hermed viste et farmakoepidemiologisk studium, at risikoen for enhver fraktur er signifikant øget med 4%, mens risikoen for hoftenære frakturer er øget med 16% hos patienter i behandling med LD. Imidlertid viste dosis-respons-analyserne en invers association mellem gennemsnitlig daglig dosis af LD og risiko for fraktur. En mulig forklaring herpå er, at patienter i behandling med LD i gennemsnit vejer mere end ubehandlede kontrolindivider, hvilket det ikke er muligt at korrigere for i et epidemiologisk design. Sammenfattende har studierne vist, at behandling med TD og LD forårsager modsatrettede effekter på calcium-homeøstasen, knogleomsætningen og risikoen for fraktur, hvorfor behandling med TD om muligt må foretrækkes frem for behandling med LD for at undgå negative sideeffekter af diuretisk behandling.