Skip to main content

Effekt af ciclosporin på eksperimentel transplantationsarteriosklerose

Henrik Ørbæk Andersen: Forf.s adresse: Thoraxkirurgisk Afdeling RT, 2152, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. Forsvaret finder sted fredag den 28. februar 2003, kl. 14.00 i Medicinsk-historisk Museums auditorium. Opponenter: Preben Kirkegaard og Jan Nilsson , Lunds Universitet.

2. nov. 2005
2 min.

Doktordisputatsen udgår fra thoraxkirurgisk afdeling i samarbejde med klinisk biokemisk afdeling, Rigshospitalet.

Ved hjertetransplantation er 1-års-overlevelsen nu forbedret fra 20% i 1968 til ca. 80%. Langtidsoverlevelsen er ikke bedret i samme grad, og én af årsagerne til dette er udviklingen af en obliterativ kranspulsåresygdom, transplantations- arteriosklerose , i det transplanterede hjerte. Hjertetransplanterede behandles livslangt med immunsupprimerende medicin for at undgå akut afstødning, der er hyppigst det første år. Den immunsupprimerende behandling, der kan have alvorlige bivirkninger, reduceres derfor med tiden. Ciclosporin, har været anvendt i denne behandling siden firserne, og dets virkning på transplantationsarteriosklerose har været uklar.

De aktuelle studier, udført på aorta-transplanterede kaniner, belyser ciclosporins virkning på eksperimentel transplantationsarteriosklerose. Kaninerne blev individuelt kolesterolfodret for at opnå ens (humane) plasmakolesterol-værdier og ciclosporin blev givet i kliniske relevante doser.

Immunhistokemiske undersøgelser viste, at læsionerne i ubehandlede aorta-transplanterede kaniner indeholdt T-lymfocytter, makrofager og glatte muskelceller. Desuden sås tab af endotelceller, og opregulering af adhæranceproteinerne ICAM-1 og VCAM-1, samt af major histocompatibility complex II (MHCII), sidstnævnte som tegn på immunologisk aktivering. Ciclosporin hæmmede udviklingen af transplantationsarteriosklerose dosisafhængigt samt opreguleringen af adhæranceproteiner og MHCII, og nedsatte tabet af endotelceller. Det blev ligeledes vist, at iskæmisk beskadigelse har mindre betydning for udviklingen af transplantationsarteriosklerose end den immunologisk beskadigelse.

Ciclosporins virkning på neointimal proliferation efter mekanisk beskadigelse (ballonskade) blev undersøgt på grund af de mange histopatologiske fællestræk mellem transplantationsarteriosklerose og restenoselæsioner. En gruppe af kaniner fik udført ballonskade, mens en anden gruppe både fik udført ballonskade og aortatransplantation. Ciclosporin var uden virkning i den ballonskadede aorta, mens virkningen på den transplanterede aorta var som beskrevet ovenfor. De patogenetiske mekanismer for udviklingen af læsionerne i de to typer skade synes derfor at være forskellige.

Konklusionen på studierne er, at ciclosporin i klinisk relevante doser nedsætter udviklingen af eksperimentel transplantationsarteriosklerose. Denne effekt skyldes primært hæmning af lymfocytproliferation og migration, der ellers ville have medført øget produktion af cytokiner, adhærenceproteiner og vækstfaktorer.