Er hjertefrekvensreduktion gavnligt hos patienter med hjerteinsufficiens?

###vp34828-1###
###vp34828-2###

Formålet med litteraturgennemgangen er at belyse, om medikamentel reduktion af hjertefrekvensen har en selvstændig prognoseforbedrende effekt hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Ud fra patofysiologiske betragtninger har en høj hjertefrekvens en række ugunstige virkninger på det svigtende hjerte, og hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens er en høj hjertefrekvens forbundet med en dårlig prognose. Ved en gennemgang af de foreliggende kliniske studier, kan der ikke påvises nogen relation mellem de forskellige farmakas effekt på hjertefrekvens og på dødelighed. Det konkluderes derfor, at der ingen sikker dokumentation er for, at den prognoseforbedrende effekt af hverken betablokkere eller andre hjerteinsufficiensmidler er medieret via hjertefrekvensreduktion.

I årtusinder har undersøgelse af pulsens frekvens, rytme og karakter indtaget en central plads som diagnostisk redskab i traditionel kinesisk, ægyptisk, hinduistisk og græsk lægekunst. Selv om vi stadig lærer om pulsus celer, parvus, tardus og paradoxus, er pulsundersøgelsen efterhånden fortrængt af andre kliniske redskaber i takt med indførelsen af ny teknologi.

Set i lyset af at betablokkerbehandling, hvis mest oplagte kliniske effekt er en reduktion af hjertefrekvensen (HF), nu er vist at forbedre prognosen meget betydeligt hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens, påkalder HF's betydning sig på ny interesse.

Formålet med denne oversigtsartikel er at vurdere, om medikamentel HF-reduktion i sig selv bidrager til at forbedre prognosen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Specielt vil vi forsøge at vurdere om HF-reduktion er virkningsmekanismen bag betablokkeres gunstige effekt på mortaliteten hos denne patientkategori.

Er høj hjertefrekvens en risikofaktor?

Epidemiologi

I en lang række prospektive befolkningsundersøgelser er det vist, at en høj HF er associeret med en højere forekomst af hypertension, iskæmisk hjertesygdom og kardiovaskulær mortalitet. I nogle studier svandt associationen mellem HF og kardiovaskulær mortalitet dog, når der korrigeredes for andre kardiovaskulære risikofaktorer. Det er foreslået, at HF er en risikomarkør frem for en selvstændig risikofaktor, idet individer med det metaboliske syndrom, dvs. den samtidige optræden af hypertension, overvægt, dyslipidæmi og insulinresistens, har en højere HF end raske. Også for patienter, der har overlevet et AMI, er det vist, at en høj HF er forbundet med en dårligere prognose (1).

Patienter med kronisk hjerteinsufficiens har generelt en højere HF end raske personer, men den prognostiske betydning af høj HF hos patienter med hjerteinsufficiens er overraskende dårligt belyst. Selv om der ikke findes regelrette analyser af dette forhold fra større studier, synes en høj HF i en række interventionsstudier generelt at være forbundet med en dårligere pumpefunktion, dårligere funktionsklasse og højere mortalitet (2-4).

Patofysiologi

Hos den hjerteinsufficiente patient er en øget HF en tidlig kompensatorisk mekanisme, der træder i kraft for at opretholde et normalt minutvolumen. Dette er imidlertid et tveægget sværd, idet en høj HF på flere måder kan påvirke det svigtende myocardium på uheldig vis. De metaboliske krav til myokardiet og dermed O2-forbruget øges proportionalt med HF. Særligt den subendokardiale del af myokardiet lider under dette, idet subendokardiet overvejende perfunderes i diastolen, som er den del af hjertecyklus, der primært afkortes, når HF øges. Hos patienter med betydende koronarstenose kan der endvidere ses et fald i den koronare blodperfusion, når HF stiger, fx ved pacing (5).

Mens det normale myocardium udvikler større kontraktionskraft med stigende hjertefrekvens (force-frequency- relationen), er dette ikke tilfældet for det svigtende hjerte. Hos patienter med dilateret kardiomyopati fremkalder pace- induceret HF-stigning således ingen ændring af kontraktiliteten, hvorimod minutvolumenet falder som følge af et fald i slagvolumenet (6). I dyreeksperimentelle studier inducerer langvarig pacing med høj HF en takykardiinduceret kardiomyopati med såvel systolisk som diastolisk dysfunktion, der svinder efter ophør af pacing. Hos patienter med langvarig atrieflimren med høj ventrikelfrekvens kan der opnås en betydelig bedring af pumpefunktionen, når HF bringes under kontrol (7).

Udviklingen af koronarsygdom synes også relateret til HF. Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom er progressionen af stenoser størst hos patienter med høj HF, mens det i dyremodeller er vist, at HF-reduktion mindsker udviklingen af koronarsygdom (8, 9).

• En høj hjertefrekvens er associeret med en reduceret levetid og udøver en række ugunstige patofysiologiske effekter på det svigtende hjerte.

Kliniske studier

Flere forfattere har fremført, at der er en relation mellem hjerteinsufficiensmidlers virkning på HF og deres effekt på patienternes mortalitet. Således er det hævdet, at jo større HF-reduktion, desto større fald i dødeligheden, hvorimod en stigning i HF medfører øget dødelighed (10, 11).

I Tabel 1 og Tabel 2 er vist effekten på HF og mortalitet af de droger til behandling af hjerteinsufficiens, der til dato er testet i overlevelsesstudier.

Calciumantagonisterne amlodipin og felodipin påvirker hverken HF eller mortalitet (12, 13). Mibefradil reducerer HF, men er trukket tilbage af producenten pga. en øget mortalitet blandt patienter i behandling med antiarytmika (14). De øvrige calciumantagonisters effekt på patienter med kronisk hjerteinsufficiens er stort set ukendt.

Angiotensin II-antagonisters rolle i behandlingen af hjerteinsufficiens er omdiskuteret, men denne stofgruppe har formentlig en mortalitetsreducerende effekt, der er sammenlignelig med ACE-hæmmeres (15-17). Ved brug af såvel angiotensin II-antagonister som ACE-hæmmere ses en beskeden reduktion af HF, men givet deres velkendte virkning på renin-angiotensin-systemet, kan deres prognoseforbedrende effekt næppe primært tilskrives HF-reduktion.

Digoxin inducerer et moderat fald i HF, men har ingen effekt på mortaliteten (20).

Amiodaron og dofetilide, der begge er klasse III-antiarytmika, har begge en vis HF-reducerende effekt. Amiodaron, der også har en non-kompetitiv betaantagonistisk virkning, medfører en bedring af pumpefunktionen hos hjerteinsufficiente, og hos patienter med non-iskæmisk kardiomyopati er der i et enkelt studie konstateret en gunstig effekt på patienternes prognose (2, 26). I det argentinske GESICA-studie fandt man, at det primært var blandt patienter med høj HF (ñ90 per min), at amiodaron reducerede mortaliteten i forhold til kontrolgruppen (2). Der var ingen forskel i den absolutte HF-reduktion for patienter med høj vs. lav HF. Det skal bemærkes, at GESICA-studiet var et åbent, ikke-placebokontrolleret studie med deraf følgende forbehold.

Dofetilid sænker HF hos hjerteinsufficiente, men har ingen andre kendte neurohormonale eller kardiovaskulære effekter. Trods dets evne til at reducere HF, opnås ingen positiv effekt på hverken pumpefunktion eller mortalitet ved behandling med dofetilid (4, 27).

At en øget HF skulle resultere i en øget mortalitet understøttes kun af ét studie (af flosequinan), idet de øvrige stoffer med negativ virkning på mortaliteten (overvejende inotropika) er HF-neutrale, om end der i flere tilfælde savnes placebokorrigerede oplysninger om deres effekt på HF.

Betablokkere

De seneste års studier af betablokkere hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens har klart dokumenteret denne stofgruppes gunstige effekt på morbiditet og mortalitet (Tabel 2). I de tre store til dato publicerede overlevelsesstudier (CIBIS II, MERIT og US-Carvedilol trials) faldt dødeligheden med 30-60% i løbet af observationsperioden (6,5-16 mdr.). Dette skyldtes især et fald i forekomsten af pludselig død, men også en reduktion af død som følge af progredierende hjerteinsufficiens. I de i Tabel 2 viste studier reduceredes den placebokorrigerede HF med 5-15 hjerteslag/min (6-18%). Yderligere to studier (Copernicus og BEST af henholdsvis carvedilol og bucindolol) er afsluttede, men resultaterne er endnu ikke publiceret.

Det vides ikke med sikkerhed, på hvilken måde betablokkere udøver deres virkning ved hjerteinsufficiens. Studier af langtidsbehandling med betablokkere af hjerteinsufficiente har vist, at behandlingen 1) reducerer HF, 2) bedrer venstre ventrikels pumpefunktion samt 3) modvirker fortsat remodellering (dilatation og hypertrofi) og endda kan revertere denne udvikling (33).

Det er fremført, at effekten af betablokkerbehandling er relateret til graden af den fremkaldte HF-reduktion (10). Ved en kritisk gennemgang synes dette synspunkt at være baseret på en til tider tendentiøs selektion af studier udført på vidt forskellige patientkategorier, der er behandlet med radikalt forskellige famaka. Derimod er der en række observationer, der tyder på, at det ikke er HF-reduktionen, der er ligger til grund for forbedringen af venstre ventrikels systoliske funktion og patienternes prognose under betablokkerbehandling. Således indtræder faldet i HF umiddelbart efter start af behandlingen, hvorimod effekten på pumpefunktionen først indtræder efter måneders behandling. Først endnu senere indtræder effekten på den ventrikulære remodellering.

Andersson et al har i øvrigt vist, at den gunstige effekt af langvarig metropololbehandling på uddrivningsfraktionen bevares under pacing til højere HF - en observation, der yderligere svækker den opfattelse, at det er frekvensfaldet, der i sig selv resulterer i bedringen af pumpefunktionen (34). Forfatterne konkluderer, at betablokade kan reetablere force-frequency- relationen gennem en endnu ikke klarlagt mekanisme. Langvarig metoprololbehandling opregulerer antallet af betareceptorer på myocytterne, men denne opregulering er næppe forklaringen, idet carvedilol i lighed med metoprolol og bisoprolol forbedrer pumpefunktionen, men ikke øger antallet af betareceptorer på myocytterne (33).

To mindre studier belyser samspillet mellem betablokkeres effekt på HF, hjertets pumpefunktion og patienternes mortalitet.

I det første CIBIS-studie fik en subgruppe på 160 patienter foretaget fornyet ekkokardiografi efter fem måneders bisoprolol-/placebobehandling. I denne gruppe analyseredes forholdet mellem ændring i HF (efter to måneder), ændring i uddrivningsfraktion (efter fem måneder) og mortalitetsrisikoen efter fem måneder. (dvs. de sidste 18 mdr. af den 23 mdr. lange observationsperiode). Selv om forfatterne fremfører, at et fald i HF var relateret til en lavere mortalitet og bedring af pumpefunktion for den samlede population (og omvendt ved en stigning i HF), kunne disse sammenhænge ikke påvises, når bisoprololgruppen analyseredes for sig (35). Ud over det diminutive antal patienter har analysen den indlysende svaghed, at den ikke inkluderede de patienter, der døde inden for de første fem måneder, og bidrager ikke med information hvad angår den prognostiske effekt af det bisoprolol-inducerede fald i HF.

I MOCHA-studiet, som primært var designet til at påvise en effekt på arbejdskapaciteten af tre forskellige doser af carvedilol, fandt man, at der var en dosis-effekt-relation, hvad angår carvedilols effekt på ventrikelfunktionen, mens der kun var en ubetydelig forskel i HF hos patienter, der fik en høj vs. en lav dosis carvedilol. Forfatterne angiver også at have fundet en dosis-effekt-relation, hvad angår mortaliteten, men denne observation bygger på et yderst spinkelt grundlag (36). I US-Carvedilol-studiet syntes det at være patienter med høj HF (>82 per min), der profiterede mest af behandlingen (3). Hvorvidt dette forhold også gælder de øvrige betablokkere vides ikke.

I ingen af de egentlige overlevelsesstudier (US-Carvedilol, MERIT eller CIBIS-II) er der publiceret analyser af den mulige sammenhæng mellem HF-reduktion og mortalitet, ligesom der ikke foreligger studier, der direkte har undersøgt om optitrering til en minimal, optimal HF (fx <50, <60 eller <70 per min) resulterer i morbiditets-/mortalitetsforkelle i »frekvensarmene«.

Det bør afslutningsvis fremhæves, at det er vanskeligt at forestille sig et klinisk studiedesign, hvor det endegyldigt vil være muligt at adskille betablokkeres frekvensregulerende effekt fra deres øvrige antiiskæmiske, antiarytmiske og neurohormonale effekter.

Konklusion

En høj hjertefrekvens medfører, ud fra patofysiologiske betragtninger, en række ugunstige effekter på det svigtende hjerte, og hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens er en høj hjertefrekvens forbundet med en dårlig prognose.

Der er dog ingen dokumentation for, at medikamentel HF-reduktion er en selvstændig virkningsmekanisme, der medvirker til den gunstige effekt af betablokkere eller andre hjerteinsufficiensmidler. Specielt for betablokkeres vedkommende er der ikke holdepunkt for, at disse skal opdoseres, til der opnås en optimal (minimal) HF. Det må derfor rekommanderes, at betablokkere og andre hjerteinsufficiensmidler anvendes i de måldoser, der er brugt i de undersøgelser, der ligger til grund for deres brug.

• Der er ingen holdepunkter for, at betablokkeres prognoseforbedrende effekt ved hjerteinsufficiens skyldes deres frekvensreducerende virkning.

Addendum

Efter antagelse og endelig redaktionel bearbejdelse af manuskriptet er følgende artikel publiceret: Lechat P, Hulot JS, Escolano S, Mallet A, Leizorovics A, Werhlen-Grandjean M et al. Heart rate and cardiac rhythm relationship with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001; 103: 1428-33. I dette arbejde analyseres specielt betydningen af hjertefrekvens samt hjertefrekvensreduktion med betablokkeren bisoprolol hos patienter med hjerteinsufficiens. Konklusionen på analysen er, at hjertefrekvensreduktion er en delmekanisme for bisoprolols prognostisk gavnlige effekt, og konklusionen på vores artikel bør derfor modificeres i henhold til dette.

Summary

Is heart rate reduction beneficial to patients with heart failure? Focus on beta-blockade.

Ugeskr Læger 2002; 164: 615-9.

The aim of this review was to assess the effect of pharmacological reduction of the heart rate on prognosis in patients with chronic heart failure.

Although a high heart rate is associated with a reduced life expectancy and causes a number of unwa nted pathophysiological effects on the failing heart, there is no documentation that the beneficial effect of beta-blockers or other heart failure agents on survival is mediated through a reduction in heart rate.

Otto Mølby Henriksen, Halfdansgade 24, 2. tv., DK-2300 København S.

E-mail: omh@dadlnet.dk

Antaget den 17. juli 2001.

H:S Bispebjerg Hospital, medicinsk center, kardiologisk klinik Y.

Litteratur