Er statiner holdt op med at virke?

The Lipid Lowering Trial (LLT) er et delstudie af The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALHATT-LLT [1] blev publiceret sammen med hovedstudiet og udgør den næststørste statinundersøgelse, der er publiceret til dato, kun overgået af Heart Protection Study (HPS) [2]. Undersøgelsen omfattede 10.355 patienter, der blev rekrutteret fra ALHATT-populationen, og formålet var at evaluere effekten af lipidregulerende behandling hos en kohorte af hypertonikere med mindst en yderligere risikofaktor for iskæmisk hjertesygdom. Der er tale om en randomiseret, men ikkeblindet undersøgelselse, hvor man sammenlignede effekten af behandling med 40 mg pravastatin med usual care , og patienterne blev fulgt i gennemsnitlig 4,8 år. Selv om den pravastatinbehandlede gruppe opnåede en reduktion i low density lipoproteins (LDL)-kolesterol på 28%, var man ikke i stand til at påvise en forskel hverken i total mortalitet (det primære endepunkt) eller i ikkefatalt akut myokardieinfarkt (AMI) og hjertedød (det kombinerede sekundære endepunkt).

Efter en lang række overbevisende positive undersøgelser med statinbehandling af højrisikopatienter kan det være svært at forstå resultaterne fra ALLHAT-LLT, men hvis vi netop bruger den viden, vi har fra den betydelige dokumentation, der foreligger fra de tidligere undersøgelser, er resultaterne ikke så uventede endda [3].

Forfatterne peger selv på tre væsentlige årsager til, at man ikke kunne påvise de forventede forskelle. Den første, og formentlig væsentligste, er den beskedne forskel i reduktion af totalkolesterol (9,6%) og LDL-kolesterol (16,7%) mellem grupperne. Selv om den statinbehandlede gruppe opnåede den forventede LDL-reduktion, så man en ikke ubetydelig reduktion i gruppen usual care , blandt andet fordi næsten 30% i denne gruppe blev sat i lipidsænkende behandling i løbet af undersøgelsen, og fordi 30% i statingruppen ophørte med at tage statin. Forskellen mellem middelværdierne for de to populationers LDL-kolesterol var således kun 0,56 mmol/l, en difference, der svarer til den, man så i de ældre ikkefarmakologiske undersøgelser, hvor man også havde svært ved at finde en effekt. Under alle omstændigheder var differencen af en sådan størrelsesorden, at man ikke kunne forvente at påvise en mortalitetsreduktion i en population af denne størrelse. Den anden årsag kunne være populationens sammensætning. Dette er den første publicerede statinundersøgelse, hvor man primært har fokuseret på hypertensionspatienter, og hvor kun få patienter havde iskæmisk hjertesygdom. Der var imidlertid mange patienter med diabetes (35%) og også mange rygere (23%). Populationen omfattede flere etniske grupper og flere kvinder end tidligere undersøgelser. I HPS-studiet vistes imidlertid effekt hos disse patientgrupper, når de havde højrisikostatus. I ALLHAT-LLT er der imidlertid tale om en lavrisikogruppe i forhold til mange af de tidligere interventionsundersøgelser. Den tredje årsag kan være selve undersøgelsens ikkeblindede design, hvor man kan forestille sig en øget opmærksomhed over for højrisikopatienterne i gruppen usual care og muligvis en større ikkefarmakologisk indsats hos disse patienter.

ALLHAT-LLT kunne måske få nogen til at tvivle på værdien af statinbehandling, men statiners effekt er i dag så veldokumenteret på baggrund af en række randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser, hvoraf man i flere anvendte 40 mg pravastatin. I ALLHAT-LLT bekræftes det derimod, at det er den LDL-sænkende effekt, der er det helt centrale i behandlingen med statiner, når man ønsker at forebygge iskæmiske hjertetilfælde. I de seneste år har man fokuseret meget på statineffekter, som var uafhængige af dosering og kolesterolniveau, men med ALLHAT-LLT understreges vigtigheden af, at der opnås en betydelig LDL-reduktion for at opnå en reduktion i risikoen for iskæmiske hjertetilfælde i en højrisikopopulation. I studiet belyses imidlertid ikke, om en yderligere aggressiv LDL-reduktion vil medføre en større prognostisk gevinst. Dette spørgsmål vil først blive besvaret ved offentliggørelsen af igangværende undersøgelser, der er designet til at belyse denne problemstilling.

Århus Amtssygehus, Medicinsk Kardiologisk Afdeling A.