Skip to main content

European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) - sekundærpublikation

Læge Jesper I. Reimers, læge Claus Morten Larsen & professor Thomas R. Mandrup-Poulsen på vegne af den danske ENDIT-gruppe og European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group* Steno Diabetes Center, Gentofte, Afdelingen for Molekylær Medicin, og Karolinska Institutet, Stockholm

1. nov. 2005
10 min.


Baggrund: Nikotinamid forhindrer type 1-diabetes i dyremodeller. Vort formål var at vurdere, om høje doser nikotinamid forhindrer eller forsinker diabetesdebut hos førstegradsslægtninge til patienter med type 1-diabetes.

Materiale og metoder: En randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret undersøgelse af effekten af nikotinamid i 552 førstegradsslægtninge med ø-celle-antistoffer (ICA) på 20 enheder eller flere og en ikkediabetisk oral glukosebelastning blev udført. Deltagerne blev rekrutteret fra 18 europæiske lande, Canada samt USA og blev randomiseret til enten oral nikotinamid (1-2 g pr. m 2 ) eller placebo i en periode på fem år. Det primære endepunkt var udvikling af diabetes defineret i henhold til WHO-kriterierne. Analysen blev udført efter intention-to-treat -princippet.

Resultater: Der var ingen forskel i udviklingen af diabetes mellem de to grupper. Den ukorrigerede risikoratio for udvikling af diabetes var 1,07 (95% CI 0,78-1,45; p = 0,69), og risikoratioen korrigeret for alder ved debut, glukosetolerans ved indgangen i studiet og niveauet af ø-autoantistoffer var 1,01 (0,73-1,38; p = 0,97). Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne vedrørende antallet af alvorlige bivirkninger. Nikotinamidbehandlingen havde ingen indvirkning på børns vækst eller første fase insulinsekretion.

Konklusion: Store kontrollerede interventionsundersøgelser designet til at forhindre diabetesdebut er gennemførlige, men nikotinamid, i de doser vi benyttede, var uden effekt.

Type 1-diabetes er en alvorlig sygdom, der for øjeblikket ikke kan helbredes, men som har en lang prodromalfase, hvor screening er mulig. Adskillige autoantistoffer er til stede hos de fleste nydiagnosticerede diabetikere, og deres tilstedeværelse er prædiktiv for udviklingen af diabetes i ellers raske førstegradsslægtninge [1]. På denne baggrund vil screening og intervention før debut af type 1-diabetes kunne retfærdiggøres, hvis der findes en omkostningseffektiv intervention.

Forbehandling med høje nikotinamiddoser forhindrer udvikling af diabetes i streptozotocinbehandlede rotter. Nikotinamid forhindrer eller forsinker diabetesdebut i NOD-musen, og forhindrer betacellebeskadigelse in vitro. Nikotinamid yder en vis beskyttelse af betacellerne efter diabetesdiagnose hos mennesker [2] og synes at forhindre udviklingen af diabetes hos skolebørn med ø-celle-antistoffer (islet cell antibodies (ICA) ) [3]. Resultaterne fra et lille pilotstudie af nikotinamid hos højrisikoslægtninge var lovende [4]. Da sikkerhedsprofilen hos mennesker virkede favorabel [5], planlagde vi at undersøge, om høje doser nikotinamid kunne forsinke eller forhindre diabetes hos personer med høj risiko for udvikling af sygdommen.

Materiale og metoder

Vi screenede mere end 30.000 førstegradsslægtninge til patienter, som havde fået type 1-diabetes før 20-års-alderen, og som selv var mellem 3 år og 40 år for ICA. Deltagerne blev rekrutteret i årene 1990-1998 fra 354 centre i 18 europæiske lande inklusive Danmark samt Canada og USA. Vi inkluderede patienter, som havde et ICA-niveau på 20 Juvenile Diabetes Federation (JDF)-enheder eller mere i mindst en prøve og et ICA-niveau på fem JDF-enheder eller mere i en følgende prøve.

Protokollen blev godkendt af hvert enkelt deltagende centers regionale videnskabsetiske komité og af de nationale lægemiddelautoriteter. Skriftligt informeret samtykke blev indhentet fra samtlige deltagere. Protokollen og udfaldet af ENDIT screeningen er offentliggjort andetsteds [6].

Procedurer

Deltagerne blev randomiseret til enten nikotinamid (Ferrosan AC, København, Danmark) i doser fra 1,2 g pr. m2 daglig op til 3 g pr. m2 daglig eller placebo i en periode på fem år taget i to daglige doser. Randomiseringen blev udarbejdet ved hjælp af en databaseret pseudorandomiserings-nummergenerator i blokke a fire deltagere. Vi undersøgte deltagerne ved deres indgang i studiet, efter en måned, efter seks måneder og herefter hver sjette måned. Vort primære endepunkt var udviklingen af diabetes defineret efter WHO-kriterierne. Yderligere præspecificerede udfald var førstefaseinsulinrespons i den intravenøse glukosetolerancetest, og børnenes vækst.

Testprocedurer og analyser

Oral glukosetolerancetest (OGTT)

Oral glukose (1,75 g pr. kg kropsvægt, op til et maksimum på 75 g) blev givet efter en nats faste. Vi tog venøse plasmaprøver efter 0 min og 120 min og testede for glukose i det lokale forsøgscenters laboratorium. Diabetes og nedsat glukosetolerance blev defineret af WHO-kriterierne [7].

Intravenøs glukosetolerancetest

Testen blev udført i henhold til protokollen fra Islet Cell Autoantibody Register Users Study (ICARUS) [8].

Ø-celle-autoantistoffer

Prøver fra alle deltagere ved indgangen i studiet blev som tidligere beskrevet testet ved University of Bristol, Division of Medicine, for ICA og autoantisoffer for Glutamic Acid decarboxylase (GAD), IA-2 og insulin [9].

Insulinanalyse

Plasmainsulin blev målt i laboratoriet ved Steno Diabetes Center, Gentofte, Danmark med ELISA [10].

Statistik

Med en målgruppe på 528 forsøgsdeltagere har man 90%'s styrke til at detektere en 40%'s reduktion i progressionsraten til type 1-diabetes over en femårsperiode med et tosidet signifikansniveau på 0,05. Ikkediabetiske førstegradsslægtninge under 40 år med et ICA-niveau på 20 JDF enheder eller mere har en 35% risiko for at skulle i insulinbehandling inden for fem år. Deltagerantalsberegninger viste, at der ville være behov for mindst 211 fra hver gruppe for at man kunne opdage en reduktion i diabetesprogression fra 35% til 21%. Vi vurderede, at omkring 20% af deltagerne ville trække sig i løbet af forsøget, og vi planlagde derfor at rekruttere et minimum på 264 personer til hver gruppe.

Hvert år blev sikkerheden overvåget a f en uafhængig data- og sikkerhedskomite.

Alle statistiske analyser blev udført efter intention-to-treat -princippet. Cox's proportionale risikomodeller blev benyttet til analysen af time-to-event og til vurderinger af den opnåede ujusterede samt den justerede behandlingseffekt (kontrol af kovariable, alder, glukosetolerance og mængden af antistoffer (≥ 97,5 centil) ved begyndelsen af studiet). Time-to-event -kurver blev udarbejdet i henhold til Kaplan-Meier-metoden.

Sponsorers rolle

Ferrosan A/C, som ved studiets begyndelse var et fuldt ejet datterselskab af Novo Nordisk, leverede forsøgsmedicinen, og randomiseringslisterne blev genereret af Novo Nordisk. Hverken dette selskab eller de større sponsorer (EU og JDRF) deltog i udvikling/design af forsøget, indsamling, analyser og fortolkning af data eller rapportskrivningen.

Resultater

Figur 1 viser forsøgsprofilen. Af de 552 randomiserede personer begyndte 549 på forsøgsmedicinen.

Status vedrørende udvikling af diabetes kunne efter fem års opfølgning indsamles hos 447 af 549 deltagere (87%).

Nikotinamidbehandling førte ikke til nogen progressionen til diabetes (Figur 2 ). I alt 159 deltagere fik diabetes inden for fem år efter randomiseringen; 82 (30%) i gruppen, der modtog aktiv behandling og 77 (29%) i placebogruppen. Den ujusterede Cox-model viste ingen forskel mellem placebo og nikotinamidgrupperne heller ikke efter justering for alder ved indgang i studiet, glukosekoncentrationer ved totimersglukose i OGTT, og ved niveauet af ø-autoantistoffer.

Der var ingen forskel mellem grupperne angående de sekundære endepunkter (højde: p = 0,71, vægt: p = 0,64, FPIR: p = 0,81).

Der var ingen forskelle mellem behandlingsgrupperne. Femogtredive alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 18 deltagere i gruppen, der modtog aktiv behandling og 15 i placebogruppen - ekskl. hospitalsindlæggelse ved diabetesdebut. Forhøjede levertal blev registreret hos ni deltagere under forsøgets forløb. Af disse tog fem aktiv behandling, og fire var på placebo. Seks kvinder blev gravide i forsøgsperioden, fire i nikotinamidgruppen og to i placebogruppen. Straks graviditeten blev bekræftet, standsede vi medicineringen. Der blev ikke rapporteret om medfødte abnormiteter.

Diskussion

Vort forsøg havde tilstrækkelig styrke til at detektere en 35-45% risikoreduktion for at få diabetes inden for fem år, og det tætte overlap mellem behandlingsgrupperne gør det usandsynligt, at vi har overset mindre behandlingseffekter. Det totale antal deltagere, som i henhold til protokollen ikke gennemførte forsøget, var 31%, noget højere end de 20%, vi havde estimeret, men vi overskred vort mål for rekruttering, og studiets styrke blev ikke væsentligt berørt. Af de 168, som ikke gennemførte behandlingen, forblev 95 i studiets opfølgningsperiode, og det primære endepunkt kunne derfor beregnes hos 87% af de randomiserede. Antallet af patienter fra hver behandlingsgruppe og deres udgangspunktkarakteristikker blev ligeligt afbalanceret blandt de personer, som blev tabt i opfølgningen, og de øvrige, derfor har disse frafaldne sandsynligvis ikke haft effekt på validiteten af vores hovedkonklusioner. Den kumulerede risiko for udvikling af diabetes i vores placebogruppe var lavere, end vi forventede, formentlig fordi vores risikoestimater var baseret på observationsstudier, som inkluderede alle tilfælde, hvorimod interventionsstudier ikke inkluderer personer, som får diabetes mens screeningprogrammet er undervejs. Skønt vor egen sikkerhedsgennemgang var tilfredsstillende [5], har der været bekymringer om nikotinamids potentielle effekt på børns vækst [11] og på residual insulinsekretion [12]. Disse bekymringer har vist sig at være ubegrundede, og ingen bivirkninger blev påvist selv ved doser, der var 30-50 gange større end den anbefalede daglige dosis.

Den mislykkede bestræbelse på at kunne bekræfte fundene i dyreforsøgene kan enten skyldes de mindre doser brugt hos mennesker, eller at nikotinamid blev givet på et meget senere tidspunkt i sygdomsudviklingen hos mennesker end hos mus og rotter. En anden eventuel forklaring kan være artsrelaterede forskelle i selve de langerhanske øer. Det har for eksempel vist sig, at nikotinamid beskytter isolerede humane langerhanske øer mod kemikalieinduceret nekrose, men ikke mod cytokininduceret apoptose [13].

Vort arbejde viser, at det er muligt at gennemføre storstilede multinationale interventionsundersøgelser med det formål at forsinke eller forhindre type 1-diabetes. En vigtig lære fra DPT-1 og ENDIT er, at både dyreforsøg og små humane pilotforsøg kan være meget misvisende, og international konsensus angående størrelse, design og fortolkning af fremtidige pilotforsøg vil være nødvendig.



Korrespondance: Thomas R. Mandrup-Poulsen, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 2, DK-2820 Gentofte. E-mail: tmpo@steno.dk

Antaget: 9. august 2004

Conflict of interest: The writing committee have no conflicts of interest to declare.

*) ENDIT Group:

Styregruppe: Jesper Reimers, Henrik B. Mortensen, Ole Andersen & Thomas Mandrup-Poulsen .

Deltagere:Ole Ortved Andersen, Bent Brock-Jacobsen, Inger Brøndum, Jens Sandahl Christiansen, Peter Claes Eskildsen, Jeppe Gram, Lars Peter Hansen, Manny Harrestrup, Kjeld Helleberg, Jannik Hilsted, Jesper Johannesen, Timo Klinge, Søren Krabbe, Jørgen Kreutzfeldt, Niels A. Larsen, Hans Tage Lund, Jens Løchte, Birthe Macintyre, Sten Madsbad, Birgitte Marner, Margrethe Muff, Susanne Munch, Ole Hother Nielsen, Birte Olsen, Carsten Pedersen, Birgit Peitersen, Hans Perrild, Inger Leer Petersen, Jette Vibe Petersen, Mariane Rix, Henrik Sardemann, Bent Stagegaard, Susanne Lanng Thorsteinsson.

Acknowledgements: We thank Stig Pramming for his support; the many ENDIT local investigators in 20 countries for their help in this study; and the many people who provided technical support. Above all, we thank participants and their families.

The study was funded by the Juvenile Diabetes Research Foundation (4-2000-943) and the European Unioin (PL92 0957 an PL95 0771). Further support was given by Novo-Nordisk A/S as well as local funding bodies in the participating countries.

This article is based on a study first reported in The Lancet 2004, 363: 925-31. Reprinted with permission from Elsevier.


  1. Bingley PJ, Bonifacio E, Ziegler AG et al. Proposed guidelines on screening for risk of type 1 diabetes. Diabet Care 2001;24:398.
  2. Pozzilli P, Browne PD, Kolb H. Metaanalysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabet Care 1996;19:1357-63.
  3. Elliott RB, Pilcher CC, Fergusson DM et al. A population-based strategy to prevent insulin-dependent diabetes using nicotinamide. J Ped End M 1996; 9:501-9.
  4. Elliott RB, Chase HP. Prevention or delay of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide. Diabetologia 1991;34:362-5.
  5. Knip M, Douek IF, Moore WPT et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia 2000;43:1337-45.
  6. Gale EAM. Intervening before the onset of Type 1 diabetes: baseline data from the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT). Diabetologia 2003; 46:339-46.
  7. Diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1985;727:1-113.
  8. Bingley PJ. Standardization of IVGTT to predict IDDM. Diabet Care 1992; 15:1313.
  9. Bingley PJ. Prediction of IDDM in the general population: strategies based on combinations of autoantibody markers. Diabetes 1997;46:1701.
  10. Andersen L. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma. Clinical Chemistry 1993;39:578.
  11. Petley A, Macklin B, Renwick AG et al. The pharmacokinetics of nicotinamide in humans and rodents. Diabetes 1995;44:152-5.
  12. Lampeter EF, Klinghammer A, Scherbaum WA et al. The Deutsche Nicotinamide Intervention study: an attempt to prevent type 1 diabetes. Diabetes 1998;47:980-4.
  13. Hoorens A, Pipeleers D. Nicotinamide protects human beta cells against chemically- induced necrosis, but not against cytokine-induced apoptosis. Diabetologia 1999;42:55-9.



Referencer

  1. Bingley PJ, Bonifacio E, Ziegler AG et al. Proposed guidelines on screening for risk of type 1 diabetes. Diabet Care 2001;24:398.
  2. Pozzilli P, Browne PD, Kolb H. Metaanalysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabet Care 1996;19:1357-63.
  3. Elliott RB, Pilcher CC, Fergusson DM et al. A population-based strategy to prevent insulin-dependent diabetes using nicotinamide. J Ped End M 1996; 9:501-9.
  4. Elliott RB, Chase HP. Prevention or delay of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide. Diabetologia 1991;34:362-5.
  5. Knip M, Douek IF, Moore WPT et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia 2000;43:1337-45.
  6. Gale EAM. Intervening before the onset of Type 1 diabetes: baseline data from the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT). Diabetologia 2003; 46:339-46.
  7. Diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1985;727:1-113.
  8. Bingley PJ. Standardization of IVGTT to predict IDDM. Diabet Care 1992; 15:1313.
  9. Bingley PJ. Prediction of IDDM in the general population: strategies based on combinations of autoantibody markers. Diabetes 1997;46:1701.
  10. Andersen L. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma. Clinical Chemistry 1993;39:578.
  11. Petley A, Macklin B, Renwick AG et al. The pharmacokinetics of nicotinamide in humans and rodents. Diabetes 1995;44:152-5.
  12. Lampeter EF, Klinghammer A, Scherbaum WA et al. The Deutsche Nicotinamide Intervention study: an attempt to prevent type 1 diabetes. Diabetes 1998;47:980-4.
  13. Hoorens A, Pipeleers D. Nicotinamide protects human beta cells against chemically- induced necrosis, but not against cytokine-induced apoptosis. Diabetologia 1999;42:55-9.