Skip to main content

Evidens og retningslinjer for influenza- og pneumokokvaccination af ældre

Jan Gerstoft & Marie Helleberg

18. nov. 2013
12 min.

Infektionssygdomme rammer især ældre mennesker og børn. Hos børn har vaccination mod en række sygdomme været en stor succes, derimod har vaccination af ældre ikke haft den samme effekt. I Danmark anbefales årlig vaccination af ældre mod influenza, mens der ikke er generel anbefaling af pneumokokvaccination [1]. Effekten af begge disse vaccinationer hos ældre er omdiskuteret [2]. Herpes zoster er endnu en infektion, som er en relativt hyppig årsag til morbiditet, men sjældent til mortalitet blandt ældre. En vaccine mod herpes zoster, som i 2006 blev godkendt i Europa til vaccination af immunkompetente personer over 60 år, kommer snart på markedet i Danmark.

Såvel influenza som pneumokoksygdom er både hyppig og alvorlig, og behovet for at forhindre dem i den ældre population er der ikke tvivl om. Pneumokoksygdommen omtales i [3].

INFLUENZA HOS ÆLDRE

I Danmark er der 500-1.000 dødsfald i forbindelse med en typisk sæsoninfluenzaepidemi, helt overvejende hos ældre (Figur 1) [4]. Mortaliteten stiger eksponentielt med alderen; således anslås det, at 90% af de influenzarelaterede dødsfald rammer personer > 65 år [5].

Ved pandemier kan fordelingen være anderledes, afhængig af tidligere eksponering, som det var tilfældet i 2009, hvor de ældre blev relativt mindre ramt.

Den øgede dødelighed blandt ældre er ikke associeret med mere intense klassiske influenzasymptomer, snarere tværtimod. Årsagen skal findes i en kombination af den med alderen øgede komorbiditet og det aldrende immunsystem – uden at det dog er lykkedes at finde en specifik immunologisk defekt, der er associeret med dårlig prognose [6]. Dødsfaldene er oftest betinget af eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom, komplicerende pneumoni, der som regel har bakteriel genese, eller hjertesvigt. Patienter på plejehjem synes at være specielt udsatte, forklaringen er formentlig den høje forekomst af komorbiditet og forhold, der giver specielt gode muligheder for transmission [7].

Influenza kan behandles med det antivirale lægemiddel oseltamivir efter gældende retningslinjer [8]. Da ældre tilhører en risikogruppe, skal de tilbydes behandling, hvis de – under en periode med influenzaaktivitet – henvender sig inden for 48 timer efter symptomdebut, men det er de færreste, der når dette. Sidenhen er det vigtigt at have opmærksomheden rettet mod risikoen for komplicerende bakteriel pneumoni, hvor antibiotikavalget skal være bredere end sædvanligt, idet der skal dækkes ind for både pneumokokker og stafylokokker [8].

VACCINATION AF ÆLDRE

Der er mange lighedspunkter mellem influenza- og pneumokokvaccination til ældre. For dem begge gælder, at dokumentationen er dårlig pga. mangel på kontrollerede studier i den ældre del af befolkningen [2]. Da de tilgængelige observationelle data giver rig mulighed for forskellige fortolkninger, har vaccinationernes effekt været intensivt debatteret. I de fleste lande anbefales begge vaccinationer, dog er retningslinjerne ikke helt enslydende landene imellem, og optaget er generelt ikke tilfredsstillende. Langt de fleste tilfælde af sygdom bliver ikke diagnosticeret. Derudover er der for begge sygdommes vedkommende med tiden blevet mulighed for, at vaccination af børn via herd immunity vil have betydende beskyttende effekt hos de ældre; måske mere end vaccination af denne gruppe i sig selv [9]. Endelig synes der for begge sygdomme at være nye og mere effektive vacciner på vej.

En af årsagerne til de manglende kontrollerede studier er utvivlsomt, at influenzavaccination er et anbefalet tiltag i næsten alle vestlige lande, og pneumokokvaccination er det i mange lande. I Danmark anbefales årlig vaccination mod influenza til personer over 65 år, og her er dækningsgraden ca. 50%. Derimod anbefales pneumokokvaccination kun til personer over 65 år, der tidligere har haft invasiv pneumokokinfektion, eller personer med særlige risikofaktorer.

Da der er usikkerhed om effekten af vaccination, giver det næsten sig selv, at der ikke er data om den kliniske effekt af revaccination, endsige betydningen af årlig influenzavaccination gennem en årrække.

INFLUENZAVACCINATION

Der er ikke tvivl om, at influenzavaccination virker hos børn og voksne [10]. Det gælder både den inaktiverede trivalente (der fremover bliver firvalent) og den svækkede, levende vaccine, der primært bruges til børn; men meget tyder på, at effekten hos ældre er væsentlig mindre, og grunden synes at være, at immunsystemet med alderen reagerer mindre på nye stimuli [11].

Den eneste kontrollerede undersøgelse, der er lavet på området, er fra Holland og blev udført i 1991-1992. Man fandt, at vaccinen reducerede forekomsten af serologisk verificeret eller selvrapporteret influenza hos 60-70-årige med 57% (95% konfidens-interval (KI): 33-72%), mens der ikke var sikker effekt hos personer, der var ældre end 70 år [12]. Man har siden fundet, at brug af serologisk verificeret diagnose som mål for effekt af influenzavaccination kan give anledning til bias [13]. Der er data, der tyder på, at effekten af vaccination er større blandt ældre på plejehjem og institutioner end blandt ældre ude i samfundet [7, 14].

I de seneste metaanalyser på området er man skeptisk med hensyn til evidensen for effekt [14, 15]. Dette skyldes naturligvis manglen på randomiserede undersøgelser. Ydermere er der tvivl om, hvilket effektmål der skal bruges, da serologisk påvisning af influenza ikke altid er pålidelig og måske favoriserer de vaccinerede [13]. Det har medvirket til, at man i de nyere metaanalyser har ekskluderet de fleste ældre undersøgelser og kun har inkluderet studier, hvor man har benyttet polymerasekædereaktion (PCR) til diagnostik. Denne praksis svarer også til European Center for Disease Prevention and Control (ECDC)’s måde at lave opgørelser på.

Totalmortalitet i vinterperioden har tidligere været brugt som surrogatmål for effekt. I flere publicerede undersøgelser har man påvist, at mortaliteten var 50% lavere hos de vaccinerede end hos de ikkevaccinerede [16]. Som påvist af Simonsen et al er dette påfaldende, når influenza kun antages at bidrage med maksimalt 5% af den totale mortalitet, og er formentlig et udslag af den enorme bias, der er i den type observationelle studier [17]. Andre har tilsvarende påvist, at de vaccinerede havde en klart mindre dødelighed også uden for influenzasæsonen [18].

Tal fra ECDC fra 2011-2012 viste en ikkesignifikant effekt på 16% i aldersgruppen > 65 år [19]. Den sæson var domineret af H3N2. Centre for Disease Prevention and Control i USA har rapporteret om 6% beskyttelse mod H3N2 i samme aldersgruppe i 2012-2013-sæsonen [20], og endnu dårligere tal er meldt ud fra Danmark [21]. Den manglende effekt kan skyldes et dårlig match mellem cirkulerende stammer og vaccinestammer, men kan også skyldes en generel tendens til dårligere vaccinerespons over for H3N2, der alt andet lige er det sæsoninfluenzavirus, der er årsag til mest sygdom.

Fravær af evidens er ikke lig med manglende effekt, og der er da en lang række observationelle studier, der tyder på effekt. Imidlertid synes det at være klart, at effekten i den ældre aldersgruppe er begrænset, og at nye, bedre vacciner er påkrævede.

I den traditionelle vaccine er der ikke brugt adjuvans, men positive erfaringer fra 2009-pandemivaccinerne med adjuvans har inspireret til forsøg med adjuvans til en inaktiveret trivalent vaccine. Det første resultat er moderat positivt med bedre beskyttelse [22]. Undersøgelsen var randomiseret og udført med 43.802 ældre med almindelig inaktiveret, trivalent vaccine som kontrol. Man fandt ikke signifikant effekt på det primære endepunkt (influenza konfirmeret ved PCR) – relativ effekt på 12% (95% KI: 3-25), men der var forskel på effekten over for de forskellige typer med størst og signifikant effekt over for H3N2. Nok så vigtigt var der ingen væsentlige bivirkninger.

Andre muligheder for at forbedre vaccinen er at øge antigendosis eller at prime med DNA-vaccine et halvt år før. Begge tiltag er påvist at øge antistofresponset, men om der er klinisk effekt, må afgøres ved kontrollerede forsøg.

Den levende, svækkede vaccine, der har god effekt hos børn, og som derfor indirekte også beskytter de ældre, har vist effekt i et enkelt sydafrikansk, kontrolleret studie med ældre, men den gav også en del bivirkninger [23]. I England gennemføres der nu rutinevaccination af børn, hvilket forventes også at have effekt på eksponeringen af de ældre.

PNEUMOKOKVACCINATION

Invasiv pneumokoksygdom rammer især den ældre del af befolkningen, hvor den er forbundet med høj dødelighed (Figur 2) [24]. To pneumokokvacciner er tilgængelige, en 13-valent-proteinkonjungeret vaccine (PCV13), der har erstattet den tidligere syvvalente vaccine (PCV7), og en 23-valent-polysakkaridvaccine (PPV23). Sidstnævnte er hidtil blevet brugt til vaccination af voksne (herunder ældre).

Der er temmelig entydige resultater, der viser, at vaccination har effekt på invasiv pneumokoksygdom, hvor bakterien kan dyrkes fra ellers sterilt væv – typisk blod [25]. Invasiv sygdom udgør dog en begrænset del af den samlede morbiditet. I det seneste Cochranereview fra 2013 angives en beskyttelse på 74% (95% KI: 56-85%) mod invasiv sygdom, hvorimod der ikke er påvist effekt på pneumoni (radiologisk bekræftet) eller på død [26]. Desværre findes ætiologien til en pneumoni så sjældent, at de fleste studier ikke har pneumokokpneumoni som primært endepunkt.

Hos ældre falder antistofniveauet 5-10 år efter vaccination med PPV23, hvorfor revaccination efter ti år bør overvejes. For personer med særlige risikofaktorer (manglende milt, likvorlækage, cochleaimplantation, organtransplantation eller immunsuppression), bør man overveje revaccination allerede efter fem år, men antistofniveauet skal i disse tilfælde måles først, da revaccination ved høje antistofniveauer kan give anledning til betydelige, smertefulde lokalreaktioner [27].

PCV7/13 har efter introduktion i børnevaccinationsprogrammerne vist sig at være overordentlig
effektiv, dels ved at reducere sygdom blandt børn, dels ved at reducere sygdom blandt voksne i hvert fald inden for en årrække efter introduktionen [28]. Derimod vides det ikke, om PCV13 vil virke hos ældre. Dette vil dog blive afklaret, idet der er en stor, randomiseret undersøgelse over for placebo med ældre i Holland (85.000 personer) i gang. Undersøgelser af det inducerede immunrespons efter PCV7 alene eller i kombination med PPV23 hos ældre har ikke været særlig overbevisende, men vaccinen er godkendt af FDA til personer > 50 år [29]. Trods manglen på evidens fra sammenlignende undersøgelser eller studier af kombination af PCV13 og PPV23 anbefales det i retningslinjer fra Statens Serum Institut nu, at man ved pneumokokvaccination af personer > 65 år og personer med særlige risikofaktorer giver en enkelt dosis PCV13 og tidligst otte uger efter giver en dosis PPV23. Personer, der tidligere er vaccineret med PPV23 kan vaccineres med en dosis PCV13 [27]. Disse anbefalinger er givet på baggrund af teoretiske overvejelser om en mulig bedring af immunologisk hukommelse med PCV13, da konjugerede vacciner i modsætning til polysakkaridvacciner giver anledning til T-cellerespons og dermed dannelse af memory B-celler. Fordelen ved PPV23 er en bredere dækning af serotyper. Om de mulige fordele ved dobbeltvaccination modsvarer de øgede omkostninger, vides ikke. PCV7/13 påvirker modsat PPV23 forekomsten af pneumokokstammer på slimhinderne. Det er muligt, at de pneumokokstammer, der findes i vaccinen, erstattes af andre patogene stammer – et fund, der er gjort hos såvel børn som voksne i samfund, hvor pneumokokvaccination blev indført i børnevaccinationsprogrammet flere år tidligere end i Danmark [28, 30] – og at vaccinen derfor med tiden vil have betydelig mindre effekt end forventet, også hos ældre.

KONKLUSION

Både influenza og pneumokoksygdom er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet i den ældre del af befolkningen. Evidensen for effekt af vaccination mod disse sygdomme hos ældre er sparsom, og der er behov for nye, mere effektive vacciner med dokumenteret effekt.

Korrespondance: Jan Gerstoft, Epidemiklinikken 5112, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: jan.gerstoft@regionh.dk

Antaget: 29. august 2013

Interessekonflikter:

Summary

Evidence and guidelines for influenza and pneumococcal vaccines for the elderly

Referencer

Litteratur

  1. Statens Serum Institut. Vaccination, Personer over 65 år. www.ssi.dk (19. jun 2013).

  2. Assaad U, El-Masri I, Porhomayon J et al. Pneumonia immunization in older adults: review of vaccine effectiveness and strategies. Clin Interv Aging 2012;7:453-61.

  3. Laut K, Benfield T. Lungeinfektioner er hyppige hos ældre. Ugeskr Læger 2013;175:2862-5.

  4. Statens Serum Institut. Influenza-nyt uge 24, 2013.

  5. Monto AS. Epidemiology of influenza. Vaccine 2008;26(suppl 4):D45-D48.

  6. Maggi S. Vaccination and healthy aging. Expert Rev Vaccines 2010;9:3-6.

  7. Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet 2005;366:1165-74.

  8. Dansk Selskab for Infektionsmedicin. Retningslinjer for håndtering af influenza. www.infmed.dk/site/tools/download.php?UID=c7deca12bdc41dc1dcf2c51f979c84584821c818 (19. jun 2013).

  9. Lang PO, Aspinall R. Immunosenescence and herd immunity: with an ever-increasing aging population do we need to rethink vaccine schedules? Expert Rev Vaccines 2012;11:167-76.

  10. Manzoli L, Ioannidis JP, Flacco ME et al. Effectiveness and harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: a critical review and re-analysis of 15 meta-analyses. Hum Vaccin Immunother 2012;8:851-62.

  11. Grubeck-Loebenstein B, Della BS, Iorio AM et al. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly. Aging Clin Exp Res 2009;21:201-9.

  12. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N et al. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. JAMA 1994;272:1661-5.

  13. Petrie JG, Ohmit SE, Johnson E et al. Efficacy studies of influenza vaccines: effect of end points used and characteristics of vaccine failures. J Infect Dis 2011;203:1309-15.

  14. Jefferson T, Di PC, Al-Ansary LA et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2010;2:CD004876.

  15. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012;12:36-44.

  16. Vu T, Farish S, Jenkins M et al. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years and over living in the community. Vaccine 2002;20:1831-6.

  17. Simonsen L, Taylor RJ, Viboud C et al. Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people: an ongoing controversy. Lancet Infect Dis 2007;7:658-66.

  18. Fireman B, Lee J, Lewis N et al. Influenza vaccination and mortality: differentiating vaccine effects from bias. Am J Epidemiol 2009;170:650-6.

  19. Nicoll A, Sprenger M. Low effectiveness undermines promotion of seasonal influenza vaccine. Lancet Infect Dis 2013;13:7-9.

  20. Interim adjusted estimates of seasonal influenza vaccine effectiveness – United States, February 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62:119-23.

  21. Bragstad K, Emborg H, Kolsen FT et al. Low vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) virus among elderly people in Denmark in 2012/13 – a rapid epidemiological and virological assessment. Euro Surveill 2013;18:11-7.

  22. McElhaney JE, Beran J, Devaster JM et al. AS03-adjuvanted versus non-adjuvanted inactivated trivalent influenza vaccine against seasonal influenza in elderly people: a phase 3 randomised trial. Lancet Infect Dis 2013;13:485-96.

  23. Forrest BD, Steele AD, Hiemstra L et al. A prospective, randomized, open-label trial comparing the safety and efficacy of trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines in adults 60 years of age and older. Vaccine 2011;29:3633-9.

  24. Kyaw MH, Christie P, Clarke SC et al. Invasive pneumoccocal disease in Scotland, 1999-2001: use of record linkage to explore associations between patients and disease in relation to future vaccination policy. Clin Infect Dis 2003;37:1283-91.

  25. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O et al. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Med 2003;348:1747-55.

  26. Moberley S, Holden J, Tatham DP et al. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD000422.

  27. Statens Serum Institut. Pneumokokvaccination af personer med øget risiko for pneumokoksygdom. EPI-NYT uge 51, 2012.

  28. Elberse KE, van der Heide HG, Witteveen S et al. Changes in the composition of the pneumococcal population and in IPD incidence in The Netherlands after the implementation of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine 2012;30:7644-51.

  29. Lazarus R, Clutterbuck E, Yu LM et al. A randomized study comparing combined pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccination schedules in adults. Clin Infect Dis 2011;52:736-42.

  30. Williams SR, Mernagh PJ, Lee MH et al. Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease in Australian children after introduction of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Med J Aust 2011;194:116-20.