Experimental focal cerebral ischemia - pathophysiology, metabolism and pharmacology of the ischemic penumbra

Disputatsen udgår fra Neuropatologisk Laboratorium, Institut for Molekylær Patologi, Københavns Universitet. Den omfatter syv originalartikler publiceret i 1992-2005 og en sammenfattende redegørelse.

Arbejdets formål var i en eksperimentel model for fokal cerebral iskæmi (iskæmisk apopleksi) at belyse patogenetiske mekanismer samt patofysiologiske og metaboliske forstyrrelser involveret i dannelsen af cerebrale infarkter i den akutte fase.

I de enkelte arbejder anvendtes okklusion af a. cerebri media (MCAO) på rotter som iskæmimodel. MCAO medfører en akut læsion bestående af et centralt svært iskæmisk fokus omgivet af en noget bedre perfunderet randzone benævnt den iskæmiske penumbra. Cellerne i det iskæmiske fokus skades irreversibelt efter blot 15-30 minutters iskæmi. Penumbra kan derimod forblive i live i et tidsrum på flere timer efter okklusionen men rekrutteres gradvist til infarkt ved vedvarende iskæmi. Penumbra udgør derfor et terapeutisk angrebspunkt, da der findes et tidsvindue, hvor behandling med neuroprotektive stoffer eller reperfusion kan forhindre rekrutteringen af penumbra til infarkt og dermed begrænse infarktstørrelsen. Patogenetiske faktorer involveret i rekrutteringen omfatter bl.a. excitotoksiske mekanismer pga. aktivering af glutamatreceptorer, tab af intracellulær calciumhomøostase, iltradikaldannelse samt mitokondriedysfunktion.

I studierne undersøgtes akutte forstyrrelser i penumbra samt effekten på disse af behandling med neuroprotektive stoffer. Det vistes immunhistokemisk, at proteinproduktet af immediate-early- genet c-fos udtrykkes i penumbra og kan bruges som markør for denne. Med kvantitativ autoradiografi undersøgtes forstyrrelser i glukoseforbrug og proteinsyntese samt effekten af behandling med glutamatreceptorantagonister. Vi fandt, at hæmning af proteinsyntesen var spatialt mere udbredt end forstyrrelser i glukoseforbruget, og at behandling med NMDA-receptor-antagonisten MK-801 normaliserede proteinsyntesen i penumbra. Aktiviteten af mitokondriernes elektrontransportkompleks I, II og IV vurderedes enzymhistokemisk. En selektiv hæmning af elektrontransportkomplekserne som årsag til mitokondriedysfunktion i penumbra kunne ikke påvises. Med mikroelektroder i penumbra detekteredes såkaldte periinfarktdepolariseringer, som menes at bidrage til infarktudvidelsen. Behandling med iltradikal-scavengeren α-PBN hæmmede depolariseringerne men mindskede på trods heraf ikke infarktvolumen. Endelig vistes det i et arbejde, at behandling med pinokalant, en bredspektret kationkanalblokker, medførte en signifikant og vedvarende reduktion af de histologiske infarktvolumina.

I den sammenfattende redegørelse diskuteres resultaterne og de patogenetiske mekansimer.